O microbioma intestinal como fator preditivo da rejeição renal?
Estudo estabelece uma ligação entre as alterações microbianas no microbioma intestinal e a rejeição do transplante e a disfunção do enxerto
Os rins são o órgão mais transplantado na Alemanha. De acordo com a Fundação Alemã para a Transplantação de Órgãos, em 2023 foram transplantados 1 514 rins após doação de órgãos post mortem, de um total de 2 986 órgãos transplantados. Para os doentes com insuficiência renal avançada, o transplante de rim continua a ser a melhor opção de tratamento. A procura é correspondentemente elevada: em 2023, 6.513 doentes estavam em lista de espera para um transplante de rim. Um risco grave para os doentes que já receberam um transplante é a rejeição do transplante. Trata-se de uma reação defensiva do corpo contra o tecido estranho, que pode levar a uma perda completa da função do órgão numa emergência. A razão pela qual os transplantes são por vezes rejeitados e outras vezes não depende em grande parte dos mecanismos imunitários. As causas são complexas e muitas vezes mal compreendidas. Para ajudar a responder a esta questão, investigadores da Charité - Universitätsmedizin Berlin, do Centro Max Delbrück de Medicina Molecular e do Centro Alemão de Investigação de Infecções (DZIF) analisaram as alterações na composição e na função do microbioma intestinal de doentes transplantados renais que foram incluídos na coorte de transplantes do DZIF. Descobriram uma assinatura alterada no microbioma intestinal que precede a rejeição do transplante. Este estudo, publicado no American Journal of Transplantation, oferece um possível ponto de partida para reconhecer o risco de rejeição numa fase inicial.
O nosso intestino alberga inúmeros microorganismos que desempenham um papel importante no funcionamento do nosso sistema imunitário. É o chamado microbioma. A maioria destes microrganismos, mais de 90 %, são bactérias. Estas bactérias e as substâncias que produzem comunicam com o nosso organismo, nomeadamente com as células que nos protegem das doenças. Por conseguinte, ajudam a controlar e a reforçar o nosso sistema imunitário, o que é importante tanto para as pessoas saudáveis como para as doentes. Nos doentes com doença renal crónica, a composição do microbioma intestinal está gravemente alterada, o que resulta em concentrações mais baixas de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) anti-inflamatórios e em concentrações mais elevadas de metabolitos pró-inflamatórios do microbioma.
No seu estudo, os investigadores liderados pelos primeiros autores Johannes Holle e Rosa Reitmeir do grupo de investigação de Nicola Wilck no Centro de Investigação Experimental e Clínica, uma instituição conjunta da Charité e do Centro Max Delbrück em Berlim, analisaram as alterações na composição e função do microbioma intestinal de doentes após o transplante renal. Encontraram alterações no microbioma intestinal que já eram detectáveis antes da reação de rejeição do transplante. Todos os doentes analisados neste estudo faziam parte do estudo de coorte prospetivo do DZIF, realizado em cinco centros de transplantação alemães em hospitais universitários de Heidelberg, Hanover, Tübingen e em Munique, na Universidade Técnica e na Universidade Ludwig-Maximilians. Em conjunto, estes centros cobrem mais de 20% dos transplantes de órgãos na Alemanha e fornecem uma imagem representativa da evolução após o transplante renal.
Na maioria dos casos, o microbioma recuperou rapidamente
A análise de um total de 562 amostras de fezes, agrupadas por dadores de rins saudáveis, doentes antes do transplante renal, 0-3 meses após o transplante renal, 3-12 meses, 12-24 meses e mais de 24 meses após o transplante renal, mostra uma regeneração dinâmica do microbioma ao longo do tempo após o transplante renal, com o microbioma a regressar ao seu estado natural e saudável ao longo do tempo.
"Uma vez que observámos esta mudança dinâmica, quisemos compreender se e como a rejeição do transplante influencia este processo", explica Johannes Holle. "E vice-versa, como as alterações do microbioma podem afetar a imunidade e a rejeição dos transplantes", acrescenta Rosa Reitmeir. Os investigadores descobriram que os doentes que tinham sofrido rejeição de transplantes apresentavam uma composição alterada do microbioma intestinal, mesmo antes da reação de rejeição clinicamente visível e comprovada por biopsia.
Antes da rejeição, a diversidade de espécies nas fezes diminuía
Foi notório que, nos doentes que apresentaram uma reação de rejeição, as bactérias que ocorrem tipicamente em doentes com insuficiência renal avançada, como o Fusobacterium e géneros associados à doença, como o Streptococcus, aumentaram novamente. O mesmo não se verificou no outro grupo estudado, o "grupo sem rejeição". No geral, as análises mostraram que o potencial de produção de ácidos gordos de cadeia curta nas fezes é reduzido antes da rejeição renal. Isto é indicado pela frequência reduzida de enzimas bacterianas a partir das quais são produzidos ácidos gordos de cadeia curta antes da rejeição.
A regeneração dinâmica do microbioma observada anteriormente após o transplante renal pode ser significativamente perturbada no caso de rejeição do transplante: antes da rejeição, ocorrem alterações profundas na composição do microbioma, caracterizadas por uma diversidade reduzida e um baixo número de populações bacterianas produtoras de SCFA. "Os nossos resultados sugerem que o microbioma desempenha um papel importante na forma como o sistema imunitário reage após um transplante de rim. Esta observação pode ajudar a identificar o risco de rejeição do transplante numa fase precoce ou talvez influenciá-lo terapeuticamente", resumem Holle e Reitmeir.
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Publicação original
Johannes Holle, Rosa Reitmeir, Felix Behrens, Dharmesh Singh, Daniela Schindler, Olena Potapenko, Victoria McParland, Harithaa Anandakumar, Nele Kanzelmeyer, Claudia Sommerer, Steffen Hartleif, Joachim Andrassy, Uwe Heemann, Michael Neuenhahn, Sofia K. Forslund-Startceva, Markus Gerhard, Jun Oh, Nicola Wilck, Ulrike Löber, Hendrik Bartolomaeus; "Gut microbiome alterations precede graft rejection in kidney transplantation patients"; American Journal of Transplantation
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