Como é que as células humanas reparam o ADN danificado
Identificados novos alvos potenciais para a terapia do cancro
Os investigadores da ETH Zurich desvendaram a complexa rede que as células utilizam para reparar o seu material genético. Ao examinar milhares e milhares de interações genéticas, a equipa descobriu novas vulnerabilidades nas células cancerosas que poderão ser exploradas terapeuticamente no futuro.
O ADN das células humanas é constituído por uma sequência de cerca de 3,1 mil milhões de blocos de construção. As células esforçam-se por manter a integridade desta vasta reserva de informação. Estão constantemente a desfazer nós na cadeia de ADN e a criar novas ligações químicas quando uma cadeia de ADN se parte algures no núcleo.
"Quando as pessoas lêem sobre a reparação do material genético, pensam frequentemente que é uma resposta à exposição a toxinas ou radiação", diz Jacob Corn, Professor de Biologia do Genoma na ETH Zurich. No entanto, os mecanismos de reparação não se limitam a defender contra ameaças externas; também desempenham um papel crucial para ajudar as células a sobreviver aos desafios que enfrentam na sua luta diária pela sobrevivência.
Riqueza de novas interações
Há muito que os cientistas sabem que mais de 500 genes (dos cerca de 20.000 genes humanos codificadores de proteínas) são cruciais para a reparação do ADN. Ao analisar exaustivamente as interações destes genes, Corn e a sua equipa obtiveram novos conhecimentos importantes sobre a forma como as células mantêm a integridade do seu genoma. Os investigadores descobriram uma grande quantidade de novas interações e identificaram potenciais novos alvos para a terapia do cancro, tal como referido na revista Nature.
Os investigadores modificaram células humanas em cultura para desligar dois dos genes de reparação em simultâneo. "Adoptámos uma abordagem sistemática e analisámos todas as combinações possíveis", afirma Corn. É mais fácil falar do que fazer, porque os investigadores analisaram cerca de 150.000 combinações diferentes de inactivações. "Havia muito para descobrir", dizem John Fielden e Sebastian Siegner, os dois principais autores que realizaram a maior parte do estudo.
"As células humanas adoram a redundância"
Normalmente, a inativação de um único gene não é suficiente para produzir um efeito percetível, porque outro gene compensa frequentemente a função em falta. "As células humanas adoram a redundância", diz Corn. Só quando o gene de reserva também é desativado é que perdem a capacidade de reparar o material genético. Mais cedo ou mais tarde, os danos acumulam-se até um ponto em que a sobrevivência deixa de ser possível.
Foi o que aconteceu com cerca de 5.000 pares de genes inactivados. No seu artigo, os investigadores descrevem detalhadamente as interações moleculares perdidas em dois pares de genes específicos. Nas suas investigações, descobriram ligações anteriormente desconhecidas que parecem ser essenciais para a sobrevivência da célula.
Novas pistas para a terapia do cancro
O trabalho dos investigadores não só oferece conhecimentos importantes, como também oferece novas possibilidades para a terapia do cancro. As células cancerosas têm mais mutações do que as células normais. Por esta razão, alguns dos mais de 500 genes de reparação já estão desligados em algumas células cancerígenas. "A nossa investigação identificou os genes adicionais que têm de ser inactivados para impedir o crescimento das células cancerígenas", afirma Fielden.
No documento, a equipa enumera uma série de ligações anteriormente desconhecidas entre mutações comuns do cancro e alvos moleculares que podem ser bloqueados com medicamentos. "Estas potenciais vulnerabilidades recém-descobertas nas células cancerígenas precisam agora de ser testadas. Mostrámos os caminhos através da floresta escura", afirma Corn. "Agora é fácil percorrer esses caminhos." Ele e a sua equipa criaram uma nova plataforma Web de página externa onde os seus resultados estão disponíveis ao público. "Esperamos que outros investigadores beneficiem com isto e utilizem ativamente a plataforma", acrescenta Corn. Isto ajudaria a garantir que os novos conhecimentos sobre as interações genéticas dêem frutos o mais rapidamente possível.
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Publicação original
John Fielden, Sebastian M. Siegner, Danielle N. Gallagher, Markus S. Schröder, Maria Rosaria Dello Stritto, Simon Lam, Lena Kobel, Moritz F. Schlapansky, Stephen P. Jackson, Petr Cejka, Marco Jost, Jacob E. Corn; "Comprehensive interrogation of synthetic lethality in the DNA damage response"; Nature, 2025-4-9
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