Uma fonte molecular de juventude para o cérebro
Observou-se pela primeira vez o envelhecimento de mini-cérebros
O que é que acontece no cérebro quando envelhecemos? E será que as células nervosas podem ser rejuvenescidas? Na procura de respostas a estas questões, um grupo de investigação de Innsbruck conseguiu, pela primeira vez, observar o envelhecimento de mini-cérebros.
À medida que envelhecemos, os nossos cérebros não são poupados: aprender coisas novas torna-se mais difícil e a nossa memória falha ocasionalmente. Estes sintomas nem sempre são inofensivos. O envelhecimento é um fator de risco para doenças neurodegenerativas como Parkinson e Alzheimer, nas quais as células nervosas morrem de forma particularmente rápida e em grande número. Funções cerebrais importantes perdem-se irremediavelmente. Isto deve-se ao facto de o corpo não poder substituir os neurónios depois de estes morrerem - ao contrário do que acontece com as células da pele, por exemplo.
Por isso, investigadores de todo o mundo procuram intervenções que retardem o envelhecimento do cérebro ou atenuem as suas consequências. No entanto, Frank Edenhofer, chefe do grupo de investigação Genómica, Biologia das Células Estaminais e Medicina Regenerativa da Universidade de Innsbruck, sabe que ainda há um longo caminho a percorrer: "Os processos moleculares que desempenham um papel no envelhecimento dos neurónios ainda estão, em grande parte, na obscuridade. Só quando os compreendermos melhor é que será possível desenvolver terapias que contrariem as causas da doença de Alzheimer e afins".
Processos de envelhecimento no "mini-cérebro"
Ao longo do caminho, o investigador de células estaminais e a sua equipa alcançaram um sucesso importante: o grupo conseguiu detetar processos típicos de envelhecimento nos chamados organóides cerebrais. Trata-se de cérebros 3D em miniatura que se aproximam mais da estrutura do cérebro humano do que os cérebros de ratinho e as culturas de células 2D. Pela primeira vez, está disponível um modelo de tecido humano que permite observar o envelhecimento do cérebro. "Vemos processos degenerativos típicos: danos oxidativos e outros danos no ADN relacionados com a idade, bem como uma redução da atividade mitocondrial", relata Edenhofer.
A "erosão epigenética" também é notável, segundo o biólogo de células estaminais: "Os marcadores epigenéticos dão às células a sua identidade. Verificámos que estas marcas se perdem gradualmente. Como resultado, os neurónios afectados 'esquecem-se' do que são e deixam de funcionar". Esta observação sublinha a importância das alterações epigenéticas no contexto do envelhecimento.
Abordagem de investigação criativa recompensada
A equipa de investigação submeteu recentemente os resultados promissores a publicação - uma primeira recompensa após inúmeros desafios: "Conseguir que os organóides envelhecessem foi difícil. Como são produzidos a partir de células estaminais, estão num programa de desenvolvimento "jovem"", explica Frank Edenhofer. "Por isso, tivemos de forçar as células a exprimir uma proteína chamada progerina, que induz o envelhecimento. Isto exigiu muitas tentativas". Nos seres humanos, a progerina desencadeia a síndrome de Hutchinson-Gilford, que leva a um envelhecimento extremamente prematuro.
Os esforços valeram a pena: uma vez estabelecido, o modelo de organoide é agora o ponto de partida para estudos de acompanhamento que irão melhorar a nossa compreensão do envelhecimento neuronal. A equipa espera identificar novos genes que desempenhem um papel neste processo. O perfil da atividade dos genes dos organóides já dava indicações nesse sentido: "Estamos a ver alguns genes inesperados que ainda não tinham sido descritos no contexto do envelhecimento do cérebro", diz Edenhofer.
Objetivo: uma cura de células frescas para o cérebro
Edenhofer está também a concentrar-se num tema controverso da investigação sobre a longevidade: "Se podemos envelhecer artificialmente as células, podemos também rejuvenescê-las?" O biólogo está a referir-se à ideia de suspender o programa de desenvolvimento das células: Os neurónios antigos e diferenciados seriam assim reprogramados em células estaminais cerebrais - o que daria ao tecido cerebral a capacidade de se renovar. A equipa de investigação está agora a dar os primeiros passos em direção a este grande objetivo, como relata Edenhofer: "Estamos a utilizar um cocktail de genes que sabemos ser capaz de reprogramar células em ratos. Temos indicações iniciais de que este 'cocktail de rejuvenescimento' inverte a erosão epigenética dos neurónios".
Edenhofer acredita que demorará muito tempo até que uma cura rejuvenescedora para o cérebro esteja disponível como medicamento. Edenhofer tem uma visão crítica da ideia do envelhecimento como doença: "Há uma grande diferença entre os sinais normais e patológicos do envelhecimento." Um dos objectivos dos cientistas é curar estes últimos, mas também retardar o envelhecimento normal através de medidas preventivas específicas. "Talvez um dia seja possível apoiar especificamente a prevenção com medicamentos. A nossa investigação ajuda-nos a compreender como o nosso comportamento diário - por exemplo, a dieta e o exercício físico - influencia a epigenética e a aptidão mitocondrial". Por enquanto, a melhor "fonte da juventude" continua a ser um estilo de vida ativo, para que o nosso cérebro envelheça da forma mais saudável possível.
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Publicação original
Angeliki Spathopoulou, Martina Podlesnic, Laura De Gaetano, Elena Marie Kirsch, Marcel Tisch, Francesca Finotello, Ludwig Aigner, Katharina Günther, Frank Edenhofer; "Single-cell Profiling of Reprogrammed Human Neural Stem Cells Unveils High Similarity to Neural Progenitors in the Developing Central Nervous System"; Stem Cell Reviews and Reports, Volume 20, 2024-3-22
Julianne Beirute-Herrera, Beatriz López-Amo Calvo, Frank Edenhofer, Christopher Esk; "The promise of genetic screens in human in vitro brain models"; Biological Chemistry, Volume 405, 2023-9-12
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