Clorotonil: una svolta nella lotta contro gli agenti patogeni multiresistenti ai farmaci
I ricercatori decifrano la nuova modalità d'azione di un antibiotico naturale
Lo sviluppo e la diffusione della resistenza agli antibiotici rappresentano una delle maggiori minacce per la salute globale. Per superare queste resistenze, sono urgentemente necessari farmaci con nuove modalità d'azione. I ricercatori dell'Istituto Helmholtz per la Ricerca Farmaceutica del Saarland (HIPS) hanno ora scoperto la modalità d'azione di una promettente classe di prodotti naturali: i clorotonili. Queste molecole colpiscono contemporaneamente la membrana cellulare batterica e la capacità dei batteri di produrre proteine, consentendo loro di superare la resistenza. Il team ha pubblicato i suoi risultati sulla rivista Cell Chemical Biology.
Quanto più frequentemente vengono utilizzati gli antibiotici, tanto più rapidamente gli agenti patogeni evolvono meccanismi per eluderne gli effetti. Questo porta a patogeni resistenti contro i quali i comuni antibiotici non sono più efficaci. Per garantire che in futuro siano disponibili trattamenti efficaci per le infezioni batteriche, è essenziale che gli antibiotici colpiscano strutture batteriche diverse da quelle dei farmaci attualmente approvati. Uno di questi candidati è stato scoperto dai ricercatori dell'HIPS nel 2008 nel batterio del suolo Sorangium cellulosum: la classe di prodotti naturali dei clorotonili. Questi composti mostrano una forte attività contro gli agenti patogeni ospedalieri Staphylococcus aureus ed Enterococcus faecium, nonché contro l'agente patogeno della malaria Plasmodium falciparum, e agiscono attraverso un meccanismo precedentemente sconosciuto. L'HIPS è un sito del Centro Helmholtz per la ricerca sulle infezioni (HZI) in collaborazione con l'Università del Saarland.
Nello studio appena pubblicato, i ricercatori guidati dalla dott.ssa Jennifer Herrmann e dal prof. Rolf Müller hanno scoperto la nuova modalità d'azione dei clorotonili. Hanno dimostrato che i clorotonili attaccano i patogeni batterici con un approccio combinato, a differenza della maggior parte degli antibiotici. Da un lato, si legano ai lipidi di membrana, destabilizzando la membrana batterica. Inoltre, inibiscono due enzimi coinvolti nella parete cellulare e nella sintesi proteica. Il primo autore, il Dr. Felix Deschner, postdoc presso il dipartimento di Müller "Microbial Natural Products", spiega esattamente come i clorotonili esercitano il loro effetto: "Quando il clorotonile si lega alla membrana cellulare, gli ioni di potassio possono fuoriuscire in modo incontrollato dalla cellula. In questo modo l'ambiente interno della cellula viene squilibrato: il potenziale elettrico della membrana cambia, la pressione osmotica si abbassa rapidamente e i processi cellulari essenziali vengono interrotti". In combinazione con l'inibizione della fosfatasi YbjG e della metionina aminopeptidasi MetAP, le funzioni della cellula batterica sono così gravemente compromesse che alla fine si verifica la morte cellulare.
"Inizialmente, gli studi sull'efficacia erano promettenti, ma la struttura del bersaglio e l'esatta modalità d'azione non erano chiare", spiega Deschner. Per rispondere a queste domande, i ricercatori hanno condotto esperimenti approfonditi e creato un "profilo" della molecola. "Abbiamo così scoperto che i clorotonili si legano direttamente ai lipidi, influenzando così il potenziale di membrana. Questo è stato inaspettato, in quanto rappresenta un meccanismo antibiotico raramente osservato", spiega Deschner. L'alterazione del potenziale di membrana si traduce in un'attività immediata, che spiega anche il rapido effetto battericida dei clorotonili. La loro interazione diretta con i lipidi di membrana rende inoltre più difficile per i batteri sviluppare meccanismi di resistenza contro i clorotonili. Se un antibiotico ha come bersaglio un enzima specifico, i batteri possono produrne di più o modificarlo strutturalmente per proteggersi. Queste opzioni non si applicano ai lipidi. Solo attraverso mutazioni nel sistema di efflusso dei lipidi, che controlla la composizione della membrana cellulare, sono stati identificati ceppi batterici più resistenti. Comprendere il meccanismo di resistenza contro un antibiotico è fondamentale per sviluppare strategie per contrastarlo, ad esempio attraverso terapie combinate o modifiche strutturali del composto.
"I nostri risultati dimostrano che i clorotonili perseguono una modalità d'azione completamente nuova e colpiscono simultaneamente più strutture critiche nella cellula batterica", spiega Herrmann. "Questo li rende potenziali game-changer nella lotta contro gli agenti patogeni multiresistenti ai farmaci e apre la possibilità di ricercare sistematicamente altri agenti con meccanismi simili". I ricercatori stanno attualmente lavorando per ottimizzare l'efficacia e la sicurezza dei clorotonili. Parallelamente, nell'ambito del programma iniziale GO-Bio, stanno sviluppando il clorotonile come farmaco per il trattamento della malaria.
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Pubblicazione originale
Felix Deschner, Dietrich Mostert, Jan-Martin Daniel, Alexander Voltz, Dana Carina Schneider, Navid Khangholi, Jürgen Bartel, Laís Pessanha de Carvalho, Madita Brauer, ... Markus Bischoff, Ralf Seemann, Heike Brötz-Oesterhelt, Tanja Schneider, Stephan Sieber, Rolf Müller, Jennifer Herrmann; "Natural products chlorotonils exert a complex antibacterial mechanism and address multiple targets"; Cell Chemical Biology
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