Sviluppo efficiente di farmaci con un minor numero di topi
Grande potenziale per la riduzione del numero di animali da laboratorio
Le nuove sostanze attive, come gli anticorpi, vengono solitamente testate singolarmente negli animali da laboratorio. I ricercatori dell'UZH hanno ora sviluppato una tecnologia che consente di testare contemporaneamente circa 25 anticorpi in un singolo topo. Ciò dovrebbe non solo accelerare la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci, ma anche ridurre notevolmente il numero di animali da laboratorio.
Molti farmaci moderni si basano sugli anticorpi. Queste proteine riconoscono in modo molto specifico una determinata struttura sulla superficie di cellule o molecole e vi si legano, ad esempio a un recettore che sporge dall'involucro della cellula. Gli anticorpi e altri bioterapici a base di proteine richiedono un'ampia sperimentazione preclinica sugli animali prima di poter essere testati sull'uomo.
Testare 25 anticorpi contemporaneamente in un topo
Oggi i candidati anticorpi vengono analizzati singolarmente in modelli animali. Per ogni test vengono solitamente utilizzati numerosi animali da laboratorio. I test preclinici rappresentano quindi un'ampia percentuale del numero di animali da laboratorio utilizzati nell'industria farmaceutica. Una possibile soluzione sarebbe quella di testare contemporaneamente diverse sostanze in un unico animale. Finora, tuttavia, questo metodo era tecnicamente limitato a un massimo di quattro sostanze attive per animale da laboratorio.
I ricercatori dell'Università di Zurigo (UZH), guidati da Markus Seeger dell'Istituto di Microbiologia Medica e Johannes vom Berg dell'Istituto di Scienze degli Animali da Laboratorio, sono ora riusciti a superare questo ostacolo. "Con l'approccio che abbiamo sviluppato, siamo riusciti a testare 25 diversi anticorpi contemporaneamente in un singolo topo. Questo accelera il processo e riduce il numero di animali necessari", spiega vom Berg. Per lo studio, il team ha utilizzato anticorpi già approvati come farmaci o in fase di sviluppo clinico.
Frammenti di proteine come codici a barre per l'analisi
I farmaci devono avere diverse caratteristiche per avere successo: Il principio attivo viene escreto solo lentamente e può quindi sviluppare il suo effetto nell'organismo per un periodo di tempo più lungo. È diretto con precisione contro una specifica struttura bersaglio e si accumula nell'organo corrispondente. Inoltre, la sostanza si distribuisce solo in misura limitata in altri tessuti e organi, riducendo al minimo il rischio di effetti collaterali.
Per poter analizzare singolarmente le proprietà degli anticorpi provenienti dai complessi campioni di plasma o di tessuto dei topi, i ricercatori hanno sviluppato un tipo di codice a barre. Questi consistono in frammenti proteici definiti - i cosiddetti flycode - con i quali ogni anticorpo può essere etichettato individualmente. Dopo la somministrazione al topo, i singoli candidati anticorpi possono essere separati dalla miscela e analizzati separatamente. "I nostri risultati dimostrano che la tecnologia flycode fornisce dati preclinici di alta qualità sugli anticorpi analizzati. Otteniamo molti più dati con un minor numero di topi e di migliore qualità, poiché le analisi possono essere confrontate direttamente", afferma Seeger.
Un grande potenziale per ridurre il numero di animali da laboratorio
I ricercatori hanno anche dimostrato che gli anticorpi riconoscono correttamente le strutture bersaglio nel corpo degli animali: Ad esempio, due anticorpi utilizzati nella medicina oncologica hanno riconosciuto in modo affidabile il cosiddetto recettore EGF, che si trova prevalentemente sulla superficie delle cellule tumorali. L'arricchimento mirato nel tessuto tumorale ha funzionato anche se mescolato con altri 20 anticorpi. Ciò dimostra che i flycodes non compromettono l'effetto degli anticorpi nell'organismo vivente.
Inoltre, il team ha utilizzato i flycode per analizzare in modo efficiente le proprietà e i dati di una serie di 80 biomolecole sintetiche simili a farmaci - chiamate sybodies - in un unico esperimento. "La tecnologia Flycode consente di confrontare direttamente i candidati farmaci in condizioni sperimentali identiche, riducendo al minimo l'uso di risorse. In futuro dovrebbe far progredire le pipeline di ricerca preclinica in modo molto più efficiente", afferma Markus Seeger. Tutti i dati di questo studio sono stati ottenuti da soli 18 topi. In linea di principio, il nuovo metodo può ridurre il numero di animali necessari fino a 100 volte.
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Pubblicazione originale
Justin D. Walter, Michal Beffinger, Pascal Egloff, Iwan Zimmermann, Lea M. Hürlimann, Fabian Ackle, Matthias Seifert, Sebastian Kobold, Johannes vom Berg, Markus A. Seeger; "Flycodes enable simultaneous preclinical analysis for dozens of antibodies in single cassette–dosed mice"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 122, 2025-3-17
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