Cooperación de los genes fantasma
Un estudio pionero contribuye decisivamente a entender cómo se regulan los genes
Nuestro genoma contiene decenas de miles de genes. Como una gigantesca orquesta, su interacción es la base de todos los procesos vitales de nuestro cuerpo. Los errores en su interacción pueden provocar enfermedades graves y son una de las razones por las que envejecemos. Por eso, los investigadores de biología y medicina se esfuerzan por comprender cómo se organiza la orquesta de genes y cómo se activan o desactivan.
Un estudio pionero publicado en Nature Genetics y dirigido por Martin Fischer, jefe de laboratorio, y Steve Hoffmann, jefe de grupo de investigación del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento-Instituto Fritz Lipmann (FLI), contribuye ahora de forma decisiva a entender cómo se regulan los genes. En colaboración con investigadores de la Universidad Técnica de Darmstadt y de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany, los científicos de Jena muestran cómo los llamados promotores convergentes actúan como potentes reguladores en nuestro genoma.
¿Qué es la transcripción convergente y por qué es importante?
El primer paso en la activación de un gen es la transcripción dirigida de la información genética desde el principio hasta el final del gen. Este proceso produce una molécula de ARN que, en determinadas condiciones, puede traducirse posteriormente en proteínas. La transcripción de un gen está controlada por la denominada región promotora, situada directamente antes del inicio del gen. Investigaciones más detalladas realizadas en los últimos años han indicado que la transcripción activa de un gen suele ir acompañada de una transcripción en sentido contrario. Dos regiones promotoras se "enfrentan" y ambas inician la transcripción. Esta denominada transcripción convergente se asemeja a un paseo fantasma genómico y durante mucho tiempo se consideró un obstáculo para la expresión génica. Los últimos hallazgos cuestionan ahora esta suposición.
Un número sorprendentemente elevado de genes se ve afectado por estos recorridos fantasma. "Este fenómeno puede observarse en aproximadamente el 25% de todos los sitios de inicio de transcripción activos", explica la bioinformática Elina Wiechens, estudiante de doctorado en el FLI y el grupo de formación en investigación ProMoAge y primera autora del estudio. Uno de los mayores retos del proyecto fue demostrar la proximidad espacial de la transcripción convergente. "Tuvimos que demostrar que las moléculas se forman a partir de direcciones opuestas en un espacio muy reducido", añade Steve Hoffmann. Flavia Vigliotti y Alexander Loewer, de la Universidad Técnica de Darmstadt, desempeñaron un papel decisivo en este experimento. Los investigadores de Hesse utilizaron técnicas de imagen de alta resolución y confirmaron que, efectivamente, la transcripción convergente puede producirse en el mismo segmento de ADN.
En el curso posterior del estudio, el equipo internacional de investigación demostró que las proteínas que inician el proceso de transcripción en uno de los dos promotores también amplifican simultáneamente la transcripción del lado opuesto. Dos de estas proteínas, también conocidas como factores de transcripción, resultaron especialmente interesantes: p53 y RFX7. Ambos factores son esenciales en el desarrollo del cáncer y regulan muchos otros genes mediante su interacción con los promotores. Por tanto, comprender con precisión su modo de acción es de inmensa importancia en la investigación del cáncer. A la inversa, también se ha demostrado que factores como E2F4, que suprimen la transcripción, influyen negativamente en el homólogo opuesto al unirse a un promotor.
"La importancia de este descubrimiento es inmensa. Cuando dos promotores trabajan juntos en lugar de actuar aisladamente, las posibilidades de regulación génica se multiplican", explica Morgan Sammons, de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany. Los promotores convergentes crean una "conversación" dinámica entre regiones reguladoras opuestas, lo que permite un control más preciso de la expresión génica".
Desafiando la concepción predominante de la interferencia transcripcional
Durante años, los investigadores de todo el mundo asumieron que la transcripción convergente conduce a la llamada "interferencia transcripcional". Esto ocurre cuando los complejos enzimáticos necesarios para la transcripción se acercan entre sí. "Es como si dos camiones anchos estuvieran a punto de chocar en una carretera estrecha", explica Martin Fischer. "Al menos uno de los dos complejos enzimáticos debe interrumpir la transcripción". El nuevo estudio de Jena, Darmstadt y Albany pone un interrogante a esta idea.
Al principio del proyecto de investigación, el equipo observó una correlación positiva entre las transcripciones de promotores convergentes. Estos resultados indicaban que los pares de promotores cooperan y no trabajan unos contra otros, como se suponía anteriormente. Martin Fischer explica: "Esta investigación amplía nuestra comprensión de la regulación génica al mostrar cómo los promotores convergentes controlan la expresión coordinada de los genes. En lugar de interferir entre sí, estos pares de promotores desempeñan un papel crucial en la regulación adaptativa de la actividad génica."
Importancia evolutiva: La ventaja selectiva de los promotores convergentes
Los segmentos de ADN de los promotores convergentes se han conservado excepcionalmente bien en la evolución y siguen mostrando una gran similitud entre distintas especies de vertebrados. Este resultado sugiere que la transcripción convergente puede haber tenido una ventaja evolutiva. Los promotores convergentes permiten regular múltiples transcritos de ARN desde un único sitio. Esta estructura aumenta la flexibilidad para controlar la expresión génica y puede haber ayudado a adaptarse mejor a condiciones cambiantes.
"Los promotores convergentes pueden incluso dar lugar a diferentes productos génicos. Estas variantes génicas difieren en longitud y a menudo en su función", subraya Elina Wiechens.
Un nuevo paradigma de la regulación génica
El descubrimiento de promotores convergentes cooperativos abre nuevas perspectivas sobre la arquitectura reguladora de nuestro genoma y repercute en los métodos que utilizamos para estudiar su regulación. Steve Hoffmann explica: "Nuestro trabajo sugiere que muchos genes tienen un segundo promotor desconocido hasta ahora. Ampliar la definición de promotor y analizar el hasta ahora descuidado 'conductor fantasma' puede ayudarnos a mejorar nuestra comprensión de la regulación génica". Martin Fischer añade que esto es especialmente importante para las interacciones reguladoras asociadas al desarrollo del cáncer y otras enfermedades.
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Publicación original
Elina Wiechens, Flavia Vigliotti, Kanstantsin Siniuk, Robert Schwarz, Katjana Schwab, Konstantin Riege, Alena van Bömmel, Ivonne Görlich, Martin Bens, Arne Sahm, Marco Groth, Morgan A. Sammons, Alexander Loewer, Steve Hoffmann, Martin Fischer; "Gene regulation by convergent promoters"; Nature Genetics, 2025-1-6
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