Nuevo sistema modelo para el desarrollo de posibles sustancias activas utilizadas en fármacos modificadores de la condensación
El sistema modelo puede descomponer por primera vez las fibrillas en sus unidades individuales constituyentes o en gotitas líquidas
El origen de muchas enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson se encuentra a nivel molecular en nuestro organismo, es decir, en las proteínas. En un sistema sano, estas proteínas son responsables de numerosas funciones fisiológicas. Para llevar a cabo determinadas tareas, también pueden reunirse en grupos formados por numerosas proteínas. Una vez realizado ese trabajo, vuelven a separarse y siguen su propio camino. Sin embargo, si grupos más grandes de cien o más proteínas forman las llamadas fibrillas, que son haces de largas acumulaciones de proteínas en forma de filamento, la atracción entre las proteínas es tan fuerte que ya no pueden separarse unas de otras. Las placas resultantes pueden inducir una gran variedad de trastornos. Si las fibrillas se acumulan en el cerebro, por ejemplo, pueden aumentar la presión intracraneal y desencadenar enfermedades neurodegenerativas.
Desintegración de fibrillas lograda por primera vez
La formación de fibrillas suele ser un proceso irreversible, tanto en el cuerpo humano como en los sistemas sintéticos. La profesora Shikha Dhiman, de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia (JGU) (Alemania), y el profesor Lu Su, de la Universidad de Leiden (Países Bajos), han logrado recientemente crear un sistema modelo en el que las fibrillas pueden descomponerse en sus componentes individuales o en gotas líquidas. En el proyecto también han participado dos estudiantes de doctorado, Mohit Kumar en Maguncia y Heleen Duijs en Leiden. "Se trata del primer sistema modelo en el que hemos conseguido invertir este proceso sin ninguna reacción química", informó Dhiman.
Dentro de las fibrillas, los enlaces no covalentes -como los puentes de hidrógeno- unen las unidades individuales. Por sí solas no son especialmente robustas, pero es el elevado número de enlaces y su orden lo que confiere a las fibrillas su estabilidad superior. Por eso, los investigadores decidieron utilizar un truco: añadieron sustancias que se incrustan en las fibrillas creando formaciones similares a bolsas que hacen inestable la estructura fibrilar. "En efecto, lo que estamos haciendo es introducir socios de unión que compiten entre sí. Éstos forman enlaces con unidades individuales, la interacción entre unidades se vuelve redundante y las fibrillas empiezan a desintegrarse", explicó Dhiman.
El sistema modelo permite investigaciones sistemáticas
Una característica especialmente interesante del sistema modelo es que permite estudiar sistemáticamente uno a uno todos los parámetros que pueden modificarse. Hasta hace poco, los investigadores habían supuesto que las proteínas individuales se unen para formar fibrillas. Sin embargo, recientemente se ha refutado este concepto. Más bien, varias proteínas se acumulan junto con agua y sales dando lugar a gotitas líquidas, con las proteínas disponiéndose en la superficie de estas gotitas. Se trata de un estado intermedio importante en la formación real de las fibrillas. A diferencia de las fibrillas, estas gotitas pueden desempeñar funciones normales en el organismo e incluso romperse para liberar de nuevo las proteínas. "Nuestro sistema modelo ha sido capaz de cartografiar los tres estados, es decir, las unidades individuales, las gotitas líquidas y las fibrillas", explica Shikha Dhiman, catedrática del Departamento de Química de la JGU e investigadora principal de la red de investigación CoM2Life, con la que la JGU solicita financiación como Clúster de Excelencia en el concurso nacional alemán Estrategia de Excelencia. CoM2Life es la abreviatura de "Communicating Biomaterials: Convergence Center for Life-Like Soft Materials and Biological Systems".
Base fundamental para el desarrollo de terapias innovadoras
A largo plazo, el sistema modelo servirá de apoyo al desarrollo de fármacos para tratar diversos trastornos, sobre todo enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. A diferencia de lo que ocurre en sistemas complejos como las células, todos los parámetros del sistema modelo pueden explorarse fácilmente para responder a diversas preguntas: ¿Qué hace que las gotas de proteína se agrupen para formar fibrillas? ¿Cómo puede regularse este proceso? ¿Cómo pueden descomponerse las fibrillas en fibras cortas? Una vez que los investigadores hayan resuelto estas cuestiones fundamentales, podrán investigar el nivel celular, basándose en el cribado a gran escala de sustancias activas. "El potencial en términos de aplicaciones terapéuticas es enorme", subraya Lu Su, profesor adjunto del Centro Académico de Investigación de Fármacos de Leiden. "Esperamos que los fármacos desarrollados sobre la base de este modelo se utilicen para la desintegración selectiva de fibrillas patológicas con el fin de aliviar los síntomas y mejorar los resultados para los pacientes."
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