Un fármaco existente puede reparar un canal iónico relacionado con la epilepsia
Las variantes mutadas de un canal iónico concreto causan epilepsia difícil de tratar. Un estudio demuestra ahora que un fármaco anestésico de uso común, el propofol, puede restablecer la función de este canal iónico. El descubrimiento ha sido realizado por investigadores de la Universidad de Linköping y Weill Cornell Medicine. El hallazgo abre la posibilidad de desarrollar fármacos contra la enfermedad a largo plazo.
Peter Larsson, catedrático de neurofisiología molecular de la Universidad de Linköping y uno de los investigadores del estudio.
Magnus Johansson/Linköping U
Cuando hay que anestesiar a un paciente para una intervención médica, se suele utilizar el fármaco propofol. En algunos individuos, el propofol provoca un descenso de la frecuencia cardiaca y un pulso muy bajo. Esto se debe a que el propofol afecta a un canal iónico llamado HCN1.
"El canal iónico HCN1 también se conoce como canal marcapasos, porque es el que determina el ritmo cardíaco y regula ciertas células nerviosas del cerebro que tienen un comportamiento rítmico", explica Peter Larsson, catedrático de neurofisiología molecular de la Universidad de Linköping, uno de los investigadores del estudio publicado en Nature.
Hay un par de mutaciones conocidas en el canal iónico HCN1 que causan epilepsia precoz en la infancia. Estas mutaciones hacen que el canal iónico esté demasiado abierto, por lo que libera más iones de los que debería, lo que puede provocar una señalización incontrolada de las células nerviosas. La epilepsia causada por mutaciones en el canal iónico HCN1 suele ser difícil de tratar con los medicamentos disponibles en la actualidad.
Dado que el propofol reduce la actividad del HCN1, los investigadores de Weill Cornell Medicine y la Universidad de Linköping trataron de comprender en detalle cómo interactúa el fármaco con el canal iónico y cómo lo inhibe. Al hacerlo, hicieron un descubrimiento inesperado.
"Cuando utilizamos propofol en variantes mutadas del canal iónico, descubrimos que el propofol realmente restaura la función, de modo que de repente los canales mutados funcionan de forma muy parecida a un canal normal. Nunca había visto nada parecido en ningún otro canal iónico, así que es realmente sorprendente que fuera posible restaurar la función del canal iónico utilizando propofol", afirma Peter Larsson.
El descubrimiento dio una idea a los investigadores: quizá este nuevo conocimiento podría ayudar a desarrollar nuevos fármacos. Modificando el propofol para que deje de tener un efecto sedante y sólo restaure la función de las variantes mutadas del canal iónico HCN1, podría ser posible desarrollar nuevos fármacos antiepilépticos. A la inversa, esto también podría conducir a variantes mejoradas del propofol, libres de los efectos secundarios sobre el ritmo cardíaco asociados actualmente a este fármaco, para su uso en anestesia.
Para desarrollar variantes modificadas del fármaco, es necesario comprender exactamente cómo se une el propofol al HCN1 y cómo se producen los distintos efectos. En el estudio actual, los investigadores han logrado un gran avance en este sentido. El equipo de investigación de Weill Cornell Medicine utilizó la criomicroscopía electrónica, un método que permite ver átomos individuales en las moléculas. Han conseguido obtener una imagen clara de cómo el propofol se une al canal iónico.
"Las estructuras crio-EM revelaron que el propofol se une en un punto caliente mecanístico de los canales HCN1, importante en el acoplamiento entre el dominio del sensor de voltaje y la puerta del canal. Los canales mutantes en esta región dejan de responder a estímulos de voltaje y se asocian a epilepsias. La unión del propofol actúa como un pegamento para reparar esta interfaz en los canales mutados y restablecer la función adecuada, ofreciendo potencialmente un cómodo asidero farmacológico para tratar estas enfermedades", afirma Crina Nimigean, catedrática de fisiología y biofísica en anestesiología de Weill Cornell Medicine.
El canal iónico propiamente dicho consta de dos partes: una detecta el voltaje a través de la membrana celular y se denomina sensor de voltaje, y la otra forma el canal por el que pasan los iones. En el canal hay una especie de compuerta que controla si el canal está abierto o cerrado.
"Parece que el propofol hace que el canal iónico HCN1 esté más cerrado de lo que debería. En nuestro estudio, vimos que el propofol hacía más estable la forma cerrada del canal. Es este efecto del propofol el que puede explicar por qué la frecuencia cardíaca disminuye en algunos pacientes, porque los canales HCN1 no estimulan tanto el corazón. El mismo efecto hace que el propofol restablezca la función de los canales HCN1 mutados que causaban epilepsia, porque estas mutaciones hacían que los canales estuvieran demasiado abiertos", afirma Peter Larsson.
El propofol parece situarse entre el sensor de voltaje del canal iónico y la apertura del canal, y hace que las dos partes se comuniquen mejor entre sí. Esta parte del canal iónico no ha recibido mucha atención en estudios anteriores, y el estudio aporta importantes conocimientos sobre la función del canal iónico.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Elizabeth D. Kim, Xiaoan Wu, Sangyun Lee, Gareth R. Tibbs, Kevin P. Cunningham, Eleonora Di Zanni, Marta E. Perez, Peter A. Goldstein, Alessio Accardi, H. Peter Larsson and Crina M. Nimigean, "Propofol rescues voltage-dependent gating of HCN1 channel epilepsy mutants.",Nature 2024.
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