Tratar la anemia con tijeras genéticas
Terapias génicas que podrían utilizarse para curar dos de los tipos más comunes de anemia hereditaria
Muchas enfermedades hereditarias se han considerado en gran medida incurables. La intervención en el genoma es demasiado imprevisible y compleja y los resultados de esta manipulación demasiado inciertos. Esto se debe a que estas enfermedades suelen afectar no sólo a uno, sino a varios genes, que pueden estar localizados en cromosomas diferentes.
Pero con la fenomenal acogida de las tijeras genéticas CRISPR-Cas9, las reglas se han reescrito ampliamente. En los últimos años, la manipulación selectiva de genes individuales o incluso de bloques enteros de ADN ha avanzado mucho. El resultado de estos esfuerzos de colaboración es que la curación de enfermedades hereditarias en humanos está ahora al alcance de la mano.
Tijeras genéticas contra las betahemoglobinopatías
Entre los que buscan hacer frente a una enfermedad hereditaria con la tecnología CRISPR-Cas9 se encuentra la bióloga molecular Mandy Boontanrart, del grupo dirigido por el profesor de la ETH Jacob Corn. Boontanrart ha trabajado recientemente en un estudio que podría ser pionero en el tratamiento de las betahemoglobinopatías hereditarias. Este término engloba dos tipos de anemia: la beta talasemia y la anemia falciforme, que figuran entre las afecciones hereditarias más frecuentes en el mundo.
Las hemoglobinopatías beta están causadas por mutaciones del gen HBB. Este gen contiene el modelo de una cadena proteica llamada beta globina, componente de la hemoglobina. Presente en grandes cantidades en los glóbulos rojos, la hemoglobina es la responsable del color de la sangre y del transporte de oxígeno a todo el cuerpo. En los adultos, la hemoglobina se compone de dos globinas alfa y dos globinas beta. Presente en menor cantidad, la hemoglobina puede estar formada por dos globinas alfa y dos globinas delta. Las delta globinas funcionan exactamente igual que las beta globinas, pero se producen de forma natural en los glóbulos rojos sólo en pequeñas cantidades.
Si el gen HBB tiene una mutación que provoca un mal funcionamiento de la producción de beta globina, habrá escasez de hemoglobina funcional. Por lo general, los glóbulos rojos mueren prematuramente, lo que provoca anemia. Todos los órganos del cuerpo sufren entonces una falta crónica de oxígeno.
Si la mutación se limita a una sola copia del gen HBB, los portadores pueden llevar una vida relativamente normal. "Una persona con una sola mutación tendrá grandes dificultades para convertirse en atleta profesional, pero podrá hacer footing, nadar y montar en bicicleta", afirma Boontanrart, que es portadora de un gen mutado. Pero si ambas copias están dañadas, la situación se vuelve problemática: "Si se planea tener hijos con una pareja que también tiene la mutación, los niños podrían heredar ambos genes mutados, uno del padre y otro de la madre. Estos niños tendrían una enfermedad grave".
Aumentar la producción de delta globina
Aún no existe un tratamiento eficaz para las beta-hemoglobinopatías. En su nuevo estudio, Boontanrart y sus colegas demuestran que el problema podría resolverse aumentando la producción de delta globina, que sustituiría a la beta globina defectuosa. "Los humanos sólo producimos de forma natural pequeñas cantidades de delta globinas. Esto está ligado a una secuencia especial de control del ADN que dificulta la transcripción del gen correspondiente", explica Boontanrart. Así que a los investigadores se les ocurrió alterar esta secuencia de control para aumentar la producción de delta globina.
En este caso, Boontanrart utilizó las tijeras genéticas CRISPR-Cas9 para alterar el ADN de las células sanguíneas progenitoras insertando tres secciones adicionales por delante del gen HBD, que contiene el cianotipo de las delta globinas. Estas inserciones están diseñadas para estimular la maquinaria celular para producir más delta globina - y eso es exactamente lo que sucedió.
Los resultados son prometedores: "Conseguimos aumentar significativamente la proporción de delta globina, hasta el punto de que podría ofrecer un beneficio terapéutico", afirma Boontanrart.
Sin embargo, la inserción de múltiples elementos de ADN no está exenta de dificultades. "Es más exigente que las técnicas utilizadas por otros grupos de investigación y empresas farmacéuticas", afirma Boontanrart. Investigadores estadounidenses también están utilizando el sistema CRISPR-Cas9 para combatir las hemoglobinopatías beta manipulando células madre sanguíneas para que produzcan hemoglobina fetal. Se trata del tipo de hemoglobina predominante en los fetos, pero los bebés dejan de producirla como muy tarde a los pocos meses de vida. Para el tratamiento propuesto, los investigadores estadounidenses prevén utilizar la hemoglobina fetal en sustitución de la beta globina. En la actualidad, la Administración Federal de Medicamentos (FDA) está estudiando la posibilidad de aprobar este método.
Aunque este enfoque tiene una cobertura relativamente amplia, presenta inconvenientes, afirma Boontanrart. Está contraindicado para las mujeres embarazadas o que intentan quedarse embarazadas, porque la hemoglobina fetal se une al oxígeno con más fuerza que la hemoglobina adulta. Por tanto, el tratamiento podría provocar que la madre privara de oxígeno al feto.
"En mi opinión, aumentar la producción de delta globina es la mejor opción de tratamiento. La hemoglobina delta tiene propiedades muy similares a la beta globina y puede utilizarse para tratar a casi todos los pacientes", afirma Boontanrart.
Se prepara una spin-off
Para trasladar los resultados de su investigación a la práctica, Boontanrart puso en marcha el proyecto Ariya Bio en 2021 durante su beca ETH Pioneer. Ariya Bio tiene su sede en el ieLab de la ETH en Schlieren, a las afueras de Zúrich. Al año siguiente, la ETH de Zúrich también solicitó una patente para proteger la invención.
Boontanrart prepara ahora estudios preclínicos con la ayuda de la financiación de otras dos subvenciones, una beca puente del SNSF y la Agencia Suiza de Innovación Innosuisse. Está previsto que estos estudios empiecen en septiembre. Los investigadores quieren probar primero su tratamiento en animales para averiguar si es seguro y eficaz para los organismos vivos. Las pruebas anteriores se realizaron en cultivos celulares.
Boontanrart afirma que es demasiado pronto para saber con exactitud cuándo estará listo para el mercado su tratamiento contra la beta talasemia. Espera completar todos los ensayos clínicos y lanzar un producto antes de 2030. "Soy optimista y creo que el proceso de aprobación será más rápido para nosotros que para las técnicas de edición genética actualmente en revisión, porque también están ayudando a allanar el camino para nuestro enfoque".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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