Unas tijeras genéticas descubren una diana para el tratamiento del cáncer testicular
Los investigadores descubren la contribución de los procesos de degradación de proteínas a la resistencia al cisplatino en tumores de células germinales
El cisplatino se utiliza con éxito en la quimioterapia del cáncer testicular. Sin embargo, los pacientes que desarrollan resistencia a este fármaco citostático necesitan urgentemente opciones terapéuticas alternativas.
Las tijeras genéticas encuentran una diana para la terapia del cáncer testicular: (de izquierda a derecha) Kai Funke y el Prof. Hubert Schorle revelan la contribución de la neddilación a la resistencia al cisplatino en los tumores testiculares de células germinales.
Rolf Müller, Universitätsklinikum Bonn (UKB)
Investigadores del Hospital Universitario de Bonn (UKB) han logrado dilucidar un mecanismo subyacente a la resistencia al cisplatino en el cáncer testicular. Utilizando tijeras genéticas CRISPR, identificaron el gen NAE1 como su impulsor. La inhibición de este mediador de la resistencia mediante la adición del inhibidor de NAE1 MLN4924 no sólo restablece el efecto del cisplatino, sino que además tiene un efecto letal adicional sobre las células tumorales. Los resultados del estudio se publican ahora en la revista British Journal of Cancer.
El cáncer de testículo, también conocido como tumor de células germinales testiculares (TCGT), es el tipo de cáncer más frecuente en varones jóvenes. Cuando se trata con cisplatino, las células tumorales dejan de crecer y mueren. Esto se debe a que el fármaco citostático causa daños en el ADN, el portador de la información genética, deteniendo así el ciclo celular. "Se envía la señal de alarma: 'Atención, reparad, no os dividáis más'. Para ello, la célula necesita, entre otros, los llamados genes supresores de tumores, que frenan precisamente este tipo de daño y no liberan el crecimiento celular hasta que se haya reparado", explica el Prof. Hubert Schorle, del Instituto de Patología de la UKB. Las posibilidades de curación con este tipo de quimioterapia son excepcionalmente altas para el cáncer testicular. Sin embargo, en algunos pacientes el tumor desarrolla resistencia al cisplatino, lo que se asocia a una menor tasa de supervivencia.
El gen hiperactivo NAE1 levanta el freno de la división celular
Para llegar al fondo de las causas de la resistencia al cisplatino en el cáncer testicular, el equipo de investigación de Bonn utilizó unas tijeras genéticas CRISPR. Las utilizaron para activar una vez cada gen en células de cáncer testicular. A continuación, trataron el cultivo celular modificado genéticamente con cisplatino y señalaron aquellas células que habían sobrevivido y en las que, como consecuencia, el fármaco citostático ya no era eficaz. "Analizando el ADN de estas células, descubrimos dónde estaban activas las tijeras genéticas y pudimos identificar los genes responsables de la resistencia al cisplatino. Además de los genes ya conocidos para la resistencia al cisplatino, para nuestra sorpresa encontramos el gen NAE1, el regulador de la cascada de neddilación", dice el primer autor Kai Funke, estudiante de doctorado del Prof. Schorle.
Una célula debe ser capaz de controlar con precisión el tipo y la cantidad de distintas proteínas. Además de regular la producción de proteínas, también es importante controlar su degradación selectiva. En este caso, la cascada de neddilación marca las proteínas destinadas a la degradación. "Parece que las proteínas supresoras de tumores, que actúan como frenos del crecimiento celular en presencia de daños en el ADN, son una diana importante de la neddilación. En consecuencia, se degradan en mayor medida y su efecto de freno desaparece cuando la cascada de neddilación está hiperactiva debido a la regulación del gen NAE1", explica el Prof. Schorle, que también es miembro del Área de Investigación Transdisciplinar (TRA) "Vida y Salud" de la Universidad de Bonn.
El bloqueo de la neddilación aumenta la sensibilidad al cisplatino de los tumores testiculares de células germinales
A su vez, la inhibición de la cascada de neddilación conduce a una acumulación de proteínas supresoras y, en consecuencia, a una detención de la división celular. Así pues, con la adición del inhibidor de NAE1 MLN4924, los investigadores de Bonn observaron una resensibilización al fármaco citostático en células de cáncer testicular resistentes al cisplatino. El hecho de que las células del tejido conjuntivo no se vieran afectadas por el tratamiento permite albergar la esperanza de que su aplicación sólo tenga efectos secundarios leves. Así, los investigadores de Bonn destacan el efecto aditivo de la inhibición de NAE1 por MLN4924 en combinación con cisplatino como una nueva opción de tratamiento para el cáncer testicular. "Describimos aquí por primera vez la neddilación como diana terapéutica en tumores testiculares de células germinales. La inhibición de la neddilación ya se está investigando en ensayos clínicos en otros tipos de tumores. En el cáncer de páncreas, MLN4924 también ha demostrado tener un efecto aditivo con el cisplatino", afirma el Prof. Schorle.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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