La edición genética mediante CRISPR/Cas9 puede provocar toxicidad celular e inestabilidad genómica
Investigadores identifican puntos críticos del genoma, en los que la edición de genes podría causar una respuesta no deseada, y ofrecen recomendaciones para enfoques más seguros
CRISPR/Cas9 es una técnica de edición genética muy precisa y de uso común en investigación biomédica. Su desarrollo, a cargo de Jennifer A. Doudna y Emmanuelle Charpentier, fue reconocido con el Premio Nobel de Química de 2020. Comúnmente conocida como "tijeras genéticas", la técnica CRISPR permite introducir la secuencia de ADN deseada en (prácticamente) cualquier punto del genoma, modificando o inactivando así un gen. Algunas terapias basadas en esta técnica están ahora en distintas fases de ensayos clínicos para el tratamiento de varias patologías como trastornos sanguíneos, algunos tipos de cáncer o el VIH, entre otras afecciones.
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Científicos del IRB Barcelona, liderados por el investigador ICREA Dr. Fran Supek, han desvelado ahora que, dependiendo del punto del genoma al que se dirija, la edición genética con CRISPR puede dar lugar a toxicidad celular e inestabilidad genómica. Este efecto no deseado está coordinado por la proteína p53 (también conocida como proteína supresora de tumores) y depende de la secuencia de ADN cercana al punto de edición y por factores reguladores en la región circundante.
Utilizando métodos computacionales, los investigadores del laboratorio de Genome Data Science han analizado la biblioteca CRISPR más popular diseñada para células humanas y han detectado 3.300 posibles puntos de edición en el genoma que muestran fuertes efectos tóxicos. El trabajo, publicado en Nature Communications, también desvela que alrededor del 15% de los genes humanos contienen al menos un punto de edición tóxico.
"Nuestro trabajo aborda una cuestión importante y controvertida en relación a la toxicidad de Cas9 asociada al TP53 y también proporciona directrices sobre cómo esquivar el problema. Evitar la edición en estos puntos "de riesgo" no sólo haría que la edición CRISPR fuera más eficiente sino, sobretodo, más segura", explica el Dr. Supek.
Un gen específico puede editarse en varias posiciones. "Las regiones del gen que son importantes para la regulación o que tienen determinados marcadores epigenéticos son las que tienen más probabilidades de desencadenar la respuesta de p53 y, por tanto, deberían evitarse como recomendación general", afirma el Dr. Miguel-Martín Álvarez, investigador principal del estudio.
Toxicidad mediada por p53 y tumorigénesis
La p53 es una proteína conocida como el guardián del genoma. Detecta los daños en el ADN, hace que las células dejen de dividirse y puede dirigirlas hacia una muerte celular programada, impidiendo así que se reproduzcan y expandan los "errores" en su ADN. Por lo tanto, p53 constituye un mecanismo de protección natural contra el cáncer y otras complicaciones relacionadas con el daño del ADN.
La edición genética CRISPR suele requerir el corte de ambas cadenas de ADN. En algunos casos, esta manipulación puede desencadenar una respuesta de p53, en la que las células editadas pueden ser "etiquetadas" como dañadas y entonces son eliminadas, reduciendo así la eficacia del proceso de edición genética.
Sin embargo, la principal complicación en relación con p53 y la edición de genes es que las células que superan la edición con CRISPR podrían hacerlo precisamente por tener defectos en p53. Es decir, estas células podrían no ser capaces de detectar daños en el ADN y/o de marcar a las células para su muerte programada. Como consecuencia, la edición genética podría estar favoreciendo a las poblaciones celulares que tienen genomas inestables, lo que significa que son propensas a acumular más mutaciones, aumentando así el riesgo de desarrollar tumores malignos.
"Esta consecuencia no deseada podría suponer un riesgo de inestabilidad genómica, lo cual es muy indeseable en el contexto de las terapias CRISPR ex vivo, en las que las células de un paciente se editan en el laboratorio y se reintroducen de nuevo en su cuerpo. Esperamos que nuestro estudio proporcione algunas directrices sobre cómo diseñar reactivos CRISPR más seguros, y que promueva más investigación sobre esta cuestión", concluye el Dr. Supek.
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