Detección precoz del Alzheimer con hasta 17 años de antelación
Un sensor detecta biomarcadores de proteínas mal plegadas en la sangre
La enfermedad de Alzheimer tiene un curso de 15 a 20 años sin síntomas antes de que aparezcan los primeros síntomas clínicos. Con la ayuda de un sensor inmuno-infrarrojo desarrollado en Bochum, un equipo de investigación ha podido identificar los signos de la enfermedad de Alzheimer en la sangre hasta 17 años antes de que aparezcan los primeros síntomas clínicos. El sensor detecta el mal plegamiento del biomarcador proteico amiloide-beta. A medida que la enfermedad avanza, este mal plegamiento provoca unos depósitos característicos en el cerebro llamados placas.
"Nuestro objetivo es determinar el riesgo de desarrollar posteriormente demencia de Alzheimer con un simple análisis de sangre, incluso antes de que se formen las placas tóxicas en el cerebro, para poder empezar la terapia a tiempo", afirma el Prof. Dr. Klaus Gerwert, director fundador del Centro de Diagnóstico de Proteínas (PRODI) de la Universidad del Ruhr de Bochum. Su equipo colaboró para el trabajo con un grupo del Centro Alemán de Investigación del Cáncer de Heidelberg (DKFZ) dirigido por el Prof. Dr. Hermann Brenner.
Parte del equipo de investigación de Bochum: Klaus Gerwert (izquierda) y Léon Beyer.
© RUB, Marquard
Detección precoz de personas sin síntomas con alto riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer
Los investigadores analizaron el plasma sanguíneo de los participantes en el estudio ESTHER, realizado en el Sarre, en busca de posibles biomarcadores del Alzheimer. Las muestras de sangre se tomaron entre 2000 y 2002 y luego se congelaron. En ese momento, las personas que se sometieron a la prueba tenían entre 50 y 75 años y aún no se les había diagnosticado la enfermedad de Alzheimer. Para el presente estudio, se seleccionaron 68 participantes a los que se les había diagnosticado la enfermedad de Alzheimer durante los 17 años de seguimiento y se compararon con 240 sujetos de control sin dicho diagnóstico. El equipo dirigido por Klaus Gerwert y Hermann Brenner quería saber si en las muestras de sangre se podían encontrar ya signos de la enfermedad de Alzheimer al comienzo del estudio.
Con el sensor inmuno-infrarrojo, se pudo identificar a las 68 personas de la prueba que posteriormente desarrollaron la enfermedad de Alzheimer con una alta precisión de la prueba. A modo de comparación, los investigadores examinaron otros biomarcadores con la tecnología complementaria y muy sensible de SIMOA, en particular el biomarcador P-tau181, que actualmente se propone como un prometedor candidato a biomarcador en varios estudios. "Sin embargo, a diferencia de la fase clínica, este marcador no es adecuado para la fase temprana sin síntomas de la enfermedad de Alzheimer", resume Klaus Gerwert los resultados del estudio comparativo. "Sin embargo, sorprendentemente, descubrimos que la concentración de la proteína de la fibra glial (GFAP) puede indicar la enfermedad hasta 17 años antes de la fase clínica, pero con mucha menos precisión que el sensor inmuno-infrarrojo". Sin embargo, al combinar el mal plegamiento de beta amiloide y la concentración de GFAP, los científicos pudieron aumentar aún más la precisión de la prueba en el estado s
ymptom-free.
Una empresa emergente pretende llevar el sensor inmuno-infrarrojo a la madurez del mercado
Los investigadores de Bochum esperan que un diagnóstico precoz basado en el mal plegamiento de la beta amiloide pueda ayudar a poder utilizar los fármacos contra el Alzheimer a tiempo para que funcionen mucho mejor; por ejemplo, el fármaco Aduhelm, recientemente aprobado en Estados Unidos. "Queremos utilizar la prueba de mal plegamiento para establecer un método de cribado para personas mayores y determinar su riesgo de desarrollar demencia de Alzheimer", afirma Klaus Gerwert. "La visión de nuestra recién fundada start-up betaSENSE es que la enfermedad puede detenerse en un estado libre de síntomas antes de que se produzcan daños irreversibles". El sensor aún está en fase de desarrollo. Sin embargo, el invento ya ha sido patentado en todo el mundo. El objetivo de BetaSENSE es llevar el sensor inmuno-infrarrojo al mercado y a la aprobación como dispositivo de diagnóstico para que pueda ser utilizado en los laboratorios clínicos.
Los ensayos clínicos con medicamentos para el Alzheimer suelen fracasar
Aduhelm, un fármaco aprobado por la FDA en Estados Unidos en la primavera de 2021, ha demostrado que rompe las placas de beta amiloide en su fase inicial. Sin embargo, los estudios anteriores sólo han conseguido un pequeño efecto sobre los síntomas clínicos, como la pérdida de memoria y la desorientación. Por ello, la Agencia Europea del Medicamento decidió en el invierno de 2021 no aprobar el fármaco en Europa. "Hasta ahora, las hileras de ensayos clínicos de fármacos contra el Alzheimer han fracasado aparentemente porque el momento de los planteamientos terapéuticos era demasiado tarde, ya que las pruebas de placa establecidas que se utilizan en los ensayos no indican aparentemente la enfermedad a tiempo", dijo Gerwert. "Aparentemente, una vez que las placas se depositan, producen daños irreversibles en el cerebro". En las pruebas utilizadas hasta ahora, las placas se detectan directamente en el cerebro con la compleja y costosa tecnología del escáner PET o se determinan indirectamente de forma menos compleja utilizando las concentraciones de biomarcadores proteicos en el agua nerviosa obtenida de forma invasiva
con tecnología ELISA o de espectrometría de masas. En contraste con los diagnósticos de placa establecidos, el sensor inmuno-infrarrojo indica el mal plegamiento anterior de la beta-amiloide, que causa la posterior deposición de la placa. "Sin embargo, todavía se discute de forma controvertida si este mal plegamiento es causante o sólo concomitante de la enfermedad de Alzheimer", dice Gerwert. "Para el enfoque terapéutico, esta cuestión es muy crucial, pero irrelevante para el diagnóstico. El mal plegamiento indica el inicio de la enfermedad de Alzheimer".
"El momento exacto de la intervención terapéutica será aún más importante en el futuro", espera Léon Beyer, primer autor y estudiante de doctorado del equipo de Klaus Gerwert. "El éxito de nuevos ensayos con fármacos dependerá de que los participantes en el estudio estén correctamente caracterizados y no presenten todavía daños irreversibles al entrar en el estudio".
Biomarcadores para el Parkinson y la ELA
Las proteínas mal plegadas desempeñan un papel fundamental en muchas enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En principio, el sensor inmuno-infrarrojo también funciona para la detección de otras proteínas mal plegadas, como el TDP-43, característico de la ELA, como han demostrado recientemente los investigadores. No miden la concentración de una proteína específica, sino que detectan su mal plegamiento. Con la ayuda de anticuerpos específicos de la enfermedad. "Esta tecnología de plataforma permite, en particular, un diagnóstico diferencial y preciso basado en biomarcadores en las primeras fases de las enfermedades neurodegenerativas, en las que el anterior diagnóstico basado en los síntomas es muy difícil y propenso a errores", afirma Gerwert.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Alemán se puede encontrar aquí.
Publicación original
Léon Beyer, Hannah Stocker, Dan Rujescu, Bernd Holleczek, Julia Stockmann, Andreas Nabers, Hermann Brenner, Klaus Gerwert: "Amyloid-beta Misfolding and GFAP Predict Risk of Clinical Alzheimer's Disease Diagnosis within 17 years" Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2022.
Hannah Stocker, Léon Beyer, Laura Perna, Dan Rujescu, Bernd Holleczek, Konrad Beyreuther, Julia Stockmann, Ben Schöttker, Klaus Gerwert, Hermann Brenner: "Association of plasma biomarkers, P-tau181, glial fibrillary acidic protein, and neurofilament light, with intermediate and long-term clinical AD risk: Results from a prospective cohort followed over 17 years," Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2022.
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