Un estudio relaciona el eczema con variantes genéticas raras
Nuevas terapias en el horizonte
En un estudio de asociación del genoma completo, un grupo de investigación del MDC dirigido por Young-Ae Lee descubrió varias variantes genéticas raras que aumentan la susceptibilidad al eczema. El equipo ha publicado sus resultados en Nature Communications.
La imagen muestra un corte transversal de la piel de un paciente con neurodermatitis: núcleos de las células cutáneas (azul) y la capa más externa de la piel (verde), la capa córnea, que muestra un engrosamiento característico en la dermatitis atópica. Además de proteínas estructurales, contiene lípidos y factores hidratantes, que no están suficientemente presentes en la dermatitis atópica. La sección se tiñó con hematoxilina y los colores se procesaron posteriormente.
Lee Lab, MDC
Hasta el 20 por ciento de los niños y el tres por ciento de los adultos de todo el mundo padecen la enfermedad inflamatoria crónica de la piel eczema, también conocida como dermatitis atópica. Los síntomas típicos son parches de piel secos, inflamados y con mucho picor en la parte interior de los codos o en la parte posterior de las rodillas, pero el eczema puede aparecer en todo el cuerpo. La enfermedad suele desencadenarse por la exposición a alérgenos, lo que provoca una respuesta inmunitaria hiperactiva y una reacción inflamatoria en la piel. El eczema pertenece al grupo de enfermedades alérgicas que incluye el asma, la fiebre del heno y las alergias alimentarias.
Los investigadores estiman, a partir de estudios familiares y de gemelos, que dos tercios de la susceptibilidad al eczema se deben a factores hereditarios, mientras que los factores ambientales representan un tercio del riesgo de la enfermedad. "Estudios anteriores han identificado 32 loci genéticos asociados al eczema", afirma el profesor Young-Ae Lee, del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC). Sin embargo, éstos sólo explican alrededor del 15 por ciento de la heredabilidad de la enfermedad. Hasta hace poco, los estudios de asociación de todo el genoma sólo podían analizar variantes genéticas con una frecuencia poblacional de al menos el 5 por ciento. "Nuestro estudio fue el primero en investigar el papel de las variantes raras en el eczema", dice Lee. Estudios recientes sugieren que las variantes genéticas raras desempeñan un papel importante en una serie de enfermedades comunes, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el asma y el cáncer. Lee y sus colegas del grupo de investigación del MDC Molecular Genetics of Chronic Inflammation and Allergic Disease han descrito ahora once variantes raras asociadas al eczema en la revista científica Nature Communications.
Cuanto mayor sea el estudio, mayor será la probabilidad de encontrar variantes genéticas raras
La secuencia de ADN de dos personas difiere aproximadamente cada 1.000 pares de bases. Estos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) están distribuidos aleatoriamente por todo el genoma y explican la individualidad genética de las personas y, por tanto, también su susceptibilidad a determinadas enfermedades. Los estudios de asociación genética buscan variantes con una diferencia de frecuencia significativa entre, en este caso, los pacientes con eczema y los individuos sanos. Para detectar variantes raras, se necesitan grandes poblaciones de estudio. Para este estudio, grupos de investigación de todo el mundo aportaron datos de un total de 20.016 pacientes con eczema y 380.433 sujetos de control.
El método de genotipado más habitual utiliza microarrays de ADN, chips que contienen fragmentos de ADN de hasta varios millones de SNP. Aunque los microarrays se diseñaron para genotipar variantes comunes, un truco matemático permite a los investigadores encontrar también variantes raras. "Los SNP que se encuentran cerca en la cadena de ADN tienden a heredarse conjuntamente", explica el Dr. Ingo Marenholz, uno de los autores principales del estudio. "Utilizamos este conocimiento para predecir los SNP que no están incluidos en la matriz de genotipado con una cierta probabilidad". Este procedimiento estadístico, conocido como imputación, utiliza conjuntos de datos de referencia para extraer información adicional de conjuntos de datos existentes. El equipo fue el primero en llevar a cabo un estudio de asociación sobre el eczema utilizando el conjunto de datos del Haplotype Reference Consortium, que contiene las secuencias completas del genoma de más de 32.000 individuos y, por tanto, permite la imputación fiable incluso de variantes poco frecuentes.
Desactivación de enzimas antiinflamatorias
"Utilizando este método, descubrimos once nuevas variantes con una frecuencia inferior al cinco por ciento en la población", informa Marenholz. "Calculamos que las variantes raras representan más del 20 por ciento del riesgo de enfermedad que aportan todas las variantes en estudio". Algunas de las variantes identificadas se localizan en regiones de genes que codifican proteínas. En este caso, provocan un cambio de aminoácidos que altera la secuencia de la proteína. Estas variantes, explica el científico, serían buenas candidatas para posteriores estudios funcionales. Los genes codificadores de proteínas en cuestión se identificaron como DUSP1, NOTCH4 y SLC9A4, y las proteínas codificadas por DUSP1 y NOTCH4 se detectaron en la piel.
La DUSP1 participa en la desactivación de las enzimas antiinflamatorias. Los investigadores modelaron los cambios de aminoácidos en esta proteína y descubrieron que uno se produce en el lugar de la molécula donde se unen las proteínas diana, y otro cerca del sitio activo. Otros estudios mostrarán si las variantes afectan a la regulación de las reacciones inflamatorias en la piel.
Nuevas terapias en el horizonte
La dermatitis atópica suele ser la primera enfermedad alérgica en la infancia, y puede ser el primer paso en la llamada "marcha atópica". El eczema aumenta el riesgo de desarrollar asma, fiebre del heno y/o alergia a los alimentos más adelante en la vida, preparando el camino para una vida como alérgico. "Si tuviéramos un mejor control de la dermatitis atópica, también podríamos reducir otras enfermedades alérgicas", dice Marenholz. El eczema aún no es curable, pero el tratamiento es más eficaz cuando se inicia lo antes posible. Los investigadores investigan actualmente si el tratamiento precoz y constante del eczema puede interrumpir la marcha atópica.
Marenholz es optimista: "La fuerza de los estudios del genoma completo reside en la capacidad de descubrir mecanismos de la enfermedad hasta ahora desconocidos, y éstos podrían convertirse en objetivos prometedores para nuevos enfoques terapéuticos". En la actualidad, el eczema suele tratarse mediante la aplicación tópica de agentes antiinflamatorios en la piel. En los casos graves, la terapia de elección es un tratamiento sistémico con inmunomoduladores.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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