Ingeniería de células T para la terapia del cáncer de forma eficiente y segura
Desarrollo de un innovador vector no viral
Mejorar genéticamente las células inmunitarias de un paciente añadiéndoles genes terapéuticos fuera del cuerpo se considera un nuevo y prometedor enfoque de tratamiento en oncología. Sin embargo, la producción de estas células terapéuticas mediante virus no sólo es cara, sino que requiere mucho tiempo. Los investigadores del Centro Alemán de Investigación del cáncer (DKFZ) han desarrollado un innovador vector no viral que puede introducir eficazmente genes terapéuticos en las células inmunitarias. En el Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT) de Heidelberg, las células T terapéuticas producidas con el novedoso vector fueron capaces de atacar y combatir el cáncer con mayor eficacia que las terapias celulares producidas de forma convencional.
Harbottle/DKFZ
¿Cómo puede el organismo combatir los tumores si son invisibles para el sistema inmunitario? Una de las soluciones a este problema es la ya establecida terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), en la que las células T de un paciente se modifican fuera del cuerpo añadiendo los genes de una proteína receptora sintética. Este receptor está diseñado para reconocer y unirse a moléculas de superficie específicas de las células tumorales. Las células T modificadas genéticamente se reintroducen posteriormente en el paciente, donde pueden dirigirse específicamente a las células tumorales.
Las terapias con células CAR-T ya han demostrado ser extremadamente exitosas en algunos tipos de cáncer de sangre -con tasas de respuesta superiores al 80%- y varios productos de células CAR-T ya han sido aprobados para su uso clínico. "Las células CAR-T pueden tener muchos otros campos de aplicación, pero hasta ahora su producción era muy cara y requería mucho tiempo", explicó Patrick Schmidt, del NCT de Heidelberg.
Normalmente, los genes del receptor sintético se insertan en las células T utilizando virus como lanzaderas genéticas. Sin embargo, esto puede tener desventajas: los retrovirus que se utilizan se integran en el ADN de las células T, lo que podría dar lugar a mutaciones peligrosas. La transferencia de los genes como ADN "desnudo" -conocido como plásmido- no ha sido una opción viable hasta ahora, ya que las células T reaccionan de forma extremadamente sensible a las moléculas de ADN extrañas.
Tras muchos años de desarrollo, Matthias Bozza y Richard Harbottle, del DKFZ, han conseguido construir un vector plasmídico completamente novedoso y protegido por patente que es aceptado por las células T: Esta construcción de ADN no se integra en el ADN de la célula T, sino que se replica de forma autónoma en el núcleo celular y se transfiere así a las células hijas durante la división de las células T.
Los investigadores utilizan una región concreta del ADN humano para unir el vector a las proteínas de la matriz del núcleo celular. Refinaron sistemáticamente esta construcción de ADN, conocida como vector de ADN nano-S/MARt, para eliminar todos los componentes del vector que pudieran provocar una reacción inmunitaria en las células T. Además, también mejoraron la eficacia con la que el gen introducido se lee en las células T. "Al optimizar todos los componentes del vector, creamos un plásmido que es invisible para las células y, por tanto, puede utilizarse para transferir eficazmente material genético a las células T humanas", explicó Matthias Bozza, primer autor de este estudio.
La construcción del vector nano-S/MARt puede transferirse a las células T mediante un método rápido y sencillo conocido como electroporación. Utilizando un sistema de producción semiautomatizado, los investigadores de Heidelberg consiguieron generar una cantidad suficiente de células CAR-T, en el espacio de sólo cinco días, que podría utilizarse para tratar a los pacientes. "Se trata de una mejora considerable con respecto al método basado en virus, que suele tardar unas tres semanas", explicó Patrick Schmidt, que probó la tecnología como uno de los dos codirectores del estudio.
Las células CAR-T producidas con el vector nano-S/MARt demostraron ser más eficientes a la hora de eliminar las células cancerosas que las células comparables generadas con virus. Esto fue así tanto en experimentos con células tumorales en una placa de Petri como en ratones portadores de tumores.
"Existe un gran potencial para utilizar células CAR-T y otras inmunoterapias celulares en oncología. La posibilidad de utilizar un vector más seguro para fabricar grandes cantidades de este tipo de células terapéuticas de forma más rápida y asequible supone un paso crucial para aprovechar el potencial de esta innovadora forma de tratamiento de forma más eficaz en el futuro", señaló el codirector del estudio, Richard Harbottle. "Las ventajas del sistema de vectores nano-S/MARt son tan convincentes que podemos suponer que nuestro método establece un nuevo estándar en la producción de células inmunitarias modificadas genéticamente".
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Publicación original
Matthias Bozza, Alice De Roia, Margareta P. Correia, Aileen Berger, Alexandra Tuch, Andreas Schmidt, Inka Zörnig, Dirk Jäger, Patrick Schmidt & Richard P Harbottle; "A non-viral, non-integrating DNA Nanovector platform for the safe, rapid, and persistent manufacture of recombinant T Cells"; Science Advances; 2021
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