Un arma potente contra los linfomas

El sistema de defensa del cuerpo generalmente no reconoce a las células cancerosas como peligrosas. Para corregir este error, a veces fatal, los investigadores están investigando una nueva e ingeniosa idea, que consiste en tomar un puñado de células inmunes de pacientes con cáncer y "mejorarlas" en el laboratorio para que reconozcan ciertas proteínas de superficie en las células malignas. A continuación, los investigadores multiplican las células inmunitarias y las inyectan de nuevo en la sangre de los pacientes, iniciando así un viaje por el cuerpo para detectar y atacar todas las células cancerosas de forma selectiva.

De hecho, los primeros tratamientos basados en esta idea ya han sido aprobados: Las llamadas células T del CAR se han usado en Europa desde 2018, particularmente en pacientes con linfomas de células B para los que las terapias convencionales contra el cáncer no han funcionado.

Las células T son como la fuerza policial del sistema inmunológico. La abreviatura CAR significa "receptor de antígenos quiméricos", lo que significa que la policía celular está equipada con una nueva antena especial diseñada en el laboratorio que apunta a una proteína de la superficie de las células cancerosas. Gracias a esta antena, un pequeño número de células T puede reunir un gran número de células cancerosas y destruirlas. Idealmente, las células T del CAR patrullan el cuerpo durante semanas, meses o incluso años y así evitan la recaída del tumor.

Una especie de señal para las células B

Hasta ahora, la antena de las células T del CAR estaba dirigida principalmente contra la proteína CD19, que las células B, un tipo de células inmunes, llevan en su superficie. Sin embargo, esta forma de terapia no es de ninguna manera efectiva en todos los pacientes. Un equipo dirigido por la Dra. Uta Höpken, jefa del Laboratorio de Regulación Microambiental en Autoinmunidad y Cáncer del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC), ha desarrollado ahora un nuevo giro en esta terapia que sensibiliza a las células T del laboratorio a una característica de identificación diferente: la proteína homóloga de las células B CXCR5.

"CXCR5 fue descrita por primera vez en la MDC hace más de 20 años, y yo mismo he estado estudiando esta proteína durante casi el mismo tiempo", dice Höpken. "Por lo tanto, estoy muy contento de que ahora hayamos logrado utilizar la CXCR5 para combatir eficazmente en el laboratorio los linfomas no Hodgkin, como el linfoma folicular y de células del manto, así como las leucemias linfocíticas crónicas". Esta proteína es un receptor que ayuda a las células B maduras a desplazarse desde la médula ósea -donde se producen- hasta los órganos del sistema inmunológico, como los ganglios linfáticos y el bazo. "Sin el receptor, las células B no encontrarían el camino a su lugar de destino, los folículos de células B de estos órganos linfoides", explica Höpken.

Un objetivo bien adaptado

"Todas las células B maduras, incluyendo las malignas, llevan este receptor en su superficie. Por lo tanto, nos pareció que era muy adecuado para detectar tumores de células B, permitiendo así que las células CAR-T dirigidas contra el CXCR5 ataquen el cáncer", dice Janina Pfeilschifter, estudiante de doctorado en el equipo de Höpken. Ella y el Dr. Mario Bunse, del mismo grupo de investigación, son los principales autores del artículo, que apareció en la revista Nature Communications. "En nuestro estudio, hemos demostrado a través de experimentos con células cancerígenas humanas y dos modelos de ratones que esta inmunoterapia es muy probablemente segura y muy efectiva", dice Pfeilschifter.

El nuevo enfoque puede ser particularmente adecuado para pacientes con linfoma folicular o leucemia linfocítica crónica (CLL). "Ambos tipos de cáncer involucran no sólo a las células B sino también a las células T helper foliculares, que también llevan CXCR5 en su superficie", explica Bunse. La antena especial para el rasgo identificador, el CXCR5-CAR, fue generada por la Dra. Julia Bluhm durante su tiempo como estudiante de doctorado en el Laboratorio de Tumorinmunología Traslacional del MDC, que está dirigido por el médico Dr. Armin Rehm. Él y Höpken son los autores correspondientes del estudio.

Los primeros éxitos en la placa de Petri

Pfeilschifter y Bunse demostraron primero que varias células humanas, por ejemplo, de los vasos sanguíneos, el intestino y el cerebro, no llevan el receptor CXCR5 en su superficie y por lo tanto no son atacadas en la placa de petri por las células T equipadas con CXCR5-CAR. "Esto es importante para evitar que se produzcan daños orgánicos inesperados durante la terapia", explica Pfeilschifter. Por el contrario, los experimentos con líneas celulares de tumores humanos mostraron que las células B malignas de formas muy diferentes de linfoma B-no-Hodgkin muestran todas el receptor.

El profesor Jörg Westermann, de la División de Hematología, Oncología e Inmunología de Tumores del Departamento Médico de la Charité - Universitätsmedizin Berlin en la Clínica del Campus Virchow, también proporcionó al equipo células tumorales de pacientes con CLL o linfomas B-non-Hodgkin. "Allí también pudimos detectar CXCR5 en todas las células de linfoma B y en las células foliculares T helper", dice Pfeilschifter. Cuando ella y Bunse colocaron las células tumorales en la placa de Petri junto con las células T CAR CXCR5, casi todas las células ayudantes B y T malignas desaparecieron de la muestra de tejido después de 48 horas.

Los ratones con leucemia se curaron

Los investigadores también probaron el nuevo procedimiento en dos modelos de ratones. "Las células T de la CAR se infunden en la sangre de los pacientes con cáncer", dice Höpken. "Por lo tanto, la investigación en animales es necesaria para demostrar que las células que albergan los nichos donde el cáncer reside, se multiplican allí y luego hacen su trabajo de manera efectiva."

Un modelo consistía en animales con un sistema inmunológico severamente suprimido, que por lo tanto podían ser tratados con células T CAR humanas sin causar reacciones de rechazo. "También desarrollamos un modelo de ratón puro para CLL específicamente para el estudio actual", informa Bunse. "Administramos células CAR T de ratón contra CXCR5 a estos animales por infusión y fuimos capaces de eliminar las células maduras B y T helper, incluyendo las malignas, de los folículos de células B de los órganos linfoides".

Los investigadores no descubrieron ningún efecto secundario grave en los ratones. "Sabemos por experiencia con los pacientes de cáncer que la terapia de células T CAR aumenta el riesgo de infección durante unos meses", dice Rehm. Pero en la práctica, este efecto secundario casi siempre es fácil de manejar.

Se está trabajando en un ensayo clínico

"Ningún laboratorio puede abordar tal estudio por sí solo", enfatiza Höpken. "Sólo se ha logrado gracias a una exitosa colaboración entre muchos colegas del MDC y Charité". Para ella, el estudio es el primer paso hacia la creación de una "droga viva", similar a otras inmunoterapias celulares que se están desarrollando en el MDC. "Ya estamos cooperando con dos especialistas en cáncer en Charité y actualmente estamos trabajando con ellos para preparar un ensayo clínico de fase 1/2", añade el colega de Höpken, Rehm. Ambos esperan que los primeros pacientes empiecen a beneficiarse de su nueva terapia celular CAR-T en un futuro próximo.