Explorando la'materia oscura' genética, los investigadores obtienen nuevos conocimientos sobre el autismo y el accidente cerebrovascular
Con su elegante doble hélice y su voluminosa escritura genética, el ADN se ha convertido en el favorito de los ácidos nucleicos. Sin embargo, no todo es poderoso. Para que el ADN realice su potencial -para que los genes se conviertan en proteínas- primero debe transcribirse en ARN, una molécula delicada que requiere un cuidado y una guía intensos.
"La expresión génica es mucho más complicada que encender un interruptor", dice Robert B. Darnell, profesor de Robert y Harriet Heilbrunn. "Hay toda una capa de regulación que altera tanto la calidad como la cantidad de una proteína producida a partir de un gen. Y mucho de esto sucede a nivel de ARN."
En el cerebro, el trabajo del ARN como afinador de genes es vital para asegurar que se produzcan las proteínas correctas en el momento adecuado; y cuando este proceso sale mal, las consecuencias pueden ser graves. El laboratorio de Darnell descubrió recientemente que la respuesta del cerebro al derrame cerebral depende de la regulación precisa de un subtipo de ARN; y también han aprendido que las mutaciones que afectan la regulación genética son la base de algunos casos de trastornos del espectro autista.
El pequeño ayudante del genoma
Mientras que el ADN se pega dentro del núcleo de una célula, el ARN es bastante móvil. En el cerebro, los llamados ARN mensajeros se pueden encontrar en las conexiones entre neuronas, llamadas sinapsis, donde se traducen en proteínas que afectan la señalización cerebral. Este proceso está regulado por otra clase de ARNs, conocidos como miroARNs, que pueden promover o suprimir rápidamente la producción de proteínas en respuesta a cambios dinámicos en el cerebro.
En un experimento reciente descrito en Cell Reports, Darnell y sus colegas rastrearon la actividad del microARN en el cerebro del ratón después de un accidente cerebrovascular simulado. Usando una técnica llamada inmunoprecipitación de reticulación, o CLIP, encontraron que la apoplejía provoca una reducción dramática en un subconjunto de microARNs conocidos como miR-29s. Típicamente, estas moléculas limitan la producción de dos proteínas llamadas GLT-1 y acuaporina; y cuando los niveles de miR-29 disminuyen, los investigadores encontraron que estas proteínas se producen en cantidades más altas de lo normal.
El GLT-1 es responsable de eliminar el exceso de glutamato, una sustancia química que se produce en abundancia durante el accidente cerebrovascular y que puede dañar el cerebro si no se controla. Por lo tanto, un aumento en la producción de esta proteína parece mitigar el daño cerebral asociado con el accidente cerebrovascular. El aumento de la acuaporina, por otro lado, exacerba la inflamación de los tejidos, amenazando aún más a un cerebro ya deteriorado. En resumen, una caída en los miR-29s parece ayudar y dificultar simultáneamente la recuperación de la apoplejía. La buena noticia es que una mejor comprensión de cómo funcionan estos dos procesos podría guiar el desarrollo de nuevas y muy precisas herramientas médicas.
"Esta investigación sugiere objetivos potenciales de medicamentos para el tratamiento de la apoplejía", dice Darnell. "Al inducir artificialmente más GLT-1 mRNA con un medicamento, por ejemplo, se puede regular la cantidad de glutamato que está siendo absorbido y reducir el daño al cerebro."
Mutaciones encubiertas
Para entender qué causa la enfermedad de una persona, los investigadores a menudo buscan mutaciones en los genes -también conocidos como las regiones"codificantes" del ADN- que conducen a la producción de proteínas disfuncionales. Sin embargo, esta estrategia general funciona sólo para las enfermedades que son hereditarias y están impulsadas por irregularidades proteicas específicas, lo que no es el caso para algunas enfermedades complejas. Por ejemplo, aunque los estudios han identificado muchas mutaciones de codificación diferentes que contribuyen al desarrollo del trastorno del espectro autista (TEA) y la epilepsia, en conjunto estas mutaciones representan sólo entre un cuarto y un tercio de los casos.
Por lo tanto, los investigadores están empezando a buscar irregularidades en las secciones no codificantes del ADN, regiones que no codifican directamente las proteínas, sino que hacen que el ARN sea el encargado de regular los genes. Antes consideradas como "ADN basura", estas regiones son ahora conocidas por ser críticas a la hora de determinar qué proteínas fabrica una célula, cuándo las fabrica y en qué cantidades. Y según Darnell, el análisis del ADN no codificado puede ser particularmente útil para comprender enfermedades que no se adhieren a los patrones hereditarios convencionales.
"Algunas afecciones tienen un componente genético, pero no vienen con simples árboles genealógicos en los que se pueda predecir la posibilidad de que un niño tenga una enfermedad basándose en la composición genética de los padres", dice Darnell. "Así que necesitas un enfoque diferente para averiguar qué tipo de mutaciones son las subyacentes de la enfermedad."
Para encontrar mutaciones no codificantes asociadas con el TEA, Darnell y sus colegas desarrollaron una nueva forma de ver el árbol genealógico. Utilizando una gran base de datos genética, analizaron primero el ADN de 1.790 "microfamilias", cada una de ellas compuesta por una madre, un padre, un hijo con TEA y un hijo sin TEA. Luego aplicaron un algoritmo de aprendizaje automático, desarrollado con colegas de Princeton, para identificar las formas en que los niños con la afección eran genéticamente diferentes del resto de los miembros de su familia que no estaban afectados por el trastorno.
Descritos en Nature Genetics, estos hallazgos sugieren que al analizar las mutaciones no codificantes, los investigadores podrían ser capaces de entender mejor no sólo la TEA sino una variedad de condiciones, que van desde trastornos neurológicos hasta enfermedades cardíacas.
"El ADN no codificante constituye más del 98 por ciento del genoma y está en gran medida inexplorado", dice Darnell. "Estamos mostrando que esta materia oscura genética puede llenar nuestro entendimiento de enfermedades que las mutaciones no pueden explicar."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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