Raffiniert maskiert: Entwicklung von chemischen "trojanischen Pferden"
In der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Chris Meier aus dem Department Chemie der Universität Hamburg wurde ein Verfahren entwickelt, das es erlaubt, für die Verwendung als Medikamente wichtige zuckerhaltige DNA-Bausteine so zu "maskieren", dass sie ihre Wirkung erst entfalten, wenn sie in den Zellen angekommen sind. Dieses Verfahren eröffnet neue Perspektiven für die Entwicklung von hochwirksamen Wirkstoffen gegen Krebs, HIV und andere Infektionserkrankungen.
Die DNA bzw. ihre Bausteine spielen im menschlichen Körper eine wesentliche Rolle als Träger der Erbinformation sowie als Energieträger. Deshalb sind strukturell verwandte Verbindungen wichtige Substanzen bei der Medikamentenentwicklung. Manchmal wirken sie allerdings nicht dort, wo sie sollen, kommen an ihrem Ziel nicht an oder der Körper bildet gegen sie Resistenzen. Mit dem unter Leitung von Prof. Meier entwickelten Verfahren können nun erstmals chemisch synthetisierte Verbindungen, die DNA-Bausteinen ähnlich sind, in Zellen geschleust werden, ohne dass der Körper sie vorher erkennt. Einem trojanischen Pferd gleich durchdringen diese Verbindungen "maskiert" als Wirkstoffvorstufen (Prodrugs) die Zellmembranen. In den Zellen werden die "chemischen, trojanische Pferde" dann durch körpereigene Enzymen gespalten und die eigentlichen Wirkstoffe freigesetzt.
Das Konzept wurde zuerst an strukturellen Varianten (Analoga) von Nucleosiddiphosphaten getestet, die im Bereich der antiviralen Chemotherapie bei Infektionen Einsatz finden und die Virusvermehrung blockieren. Nucleosid-Analoga werden bereits seit längerem klinisch zur Therapie, z. B. bei HIV, eingesetzt. Hier besteht weiterhin ein großer Bedarf an neuen anti-HIV Wirkstoffen, da durch das Auftreten von Resistenzen die bereits bekannten Medikamente unwirksam werden.
Nicht alle Nucleosid-Analoga sind antiviral aktiv. Ihre Aktivität hängt von einer effizienten intrazellulären Umwandlung in den letztlich bioaktiven Stoff ab. Das neue Verfahren hilft hier, ineffiziente Stoffwechselschritte zu umgehen. Damit ist das Konzept zur intrazellulären Nucleosiddiphosphat-Freisetzung auch ein wesentlicher Schritt zur Entwicklung neuer Medikamente, die für die antivirale Chemotherapie, die Krebstherapie oder Stoffwechselerkrankungen genutzt werden können.
Dazu Prof. Dr. Chris Meier: "Ziel unserer Forschung ist es, neue Wirkstoffe bzw. neue Wirkstoff-Konzepte zu entwickeln, die effizient gegen Infektionskrankheiten einsetzbar sind. Je selektiver der Wirkstoff einsetzbar ist, desto besser."
Das Potential dieses neuen Verfahrens ist sehr groß, da prinzipiell eine Anwendung auf verschiedenste, biologisch aktive Verbindungen möglich ist. So kann das Konzept nicht nur für Nucleinsäurebausteine, sondern auch für andere Naturstoffe eingesetzt werden, um verschiedene Stoffwechselprozesse im Körper zu stoppen oder aber zu fördern.
Die Universität Hamburg hat das Verfahren zum Patent angemeldet.
Originalveröffentlichung: Henning Jacob Jessen, Dr., Tilmann Schulz , Jan Balzarini, Prof. Dr., Chris Meier, Prof. Dr.; "Bioreversible Maskierung von Nucleosiddiphosphaten"; Angewandten Chemie 2008
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