Wirkstoffsuche per Computer

19.05.2008

Wissenschaftler versuchen weltweit, Wirkstoffe aufzuspüren, die krankheitsrelevante Proteine gezielt ausschalten. Dr. Klaus Hellmuth und Prof. Walter Birchmeier vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch ist es in Zusammenarbeit mit dem Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) gelungen, ein Protein (Shp2) im Labor spezifisch zu blockieren. Ist Shp2 mutiert, kann es eine spezielle Form der Leukämie bei Kindern (juvenile myelomonozytäre Leukämie - JMML) und andere Krebsarten sowie eine relativ häufige Entwicklungsstörung (Noonan Syndrom) hervorrufen.

Das Protein Shp2 ist eine Tyrosinphosphatase, die Proteine wichtiger Signalpfade reguliert und so die Entwicklung und verschiedene Wachstumsvorgänge beeinflusst. Dr. Hellmuth erstellte ein Computermodell des aktiven Zentrums des Proteins, dem Bereich, der andere Komponenten des Signalpfades aktiviert. Anschließend untersuchte er die Struktur von rund drei Millionen Wirkstoffen darauf, ob sie das modellierte, aktive Zentrum des Proteins blockieren können und fand dabei eine Substanz, die Forscher kurz PHPS1 (Phenylhydrazonopyrazolonsulfonat), nennen. In der Zellkultur konnten die Forscher mit PHPS1das Wachstum von Tumorzellen hemmen. Jetzt wollen sie prüfen, wie sich PHPS1 auf das Wachstum von Tumoren und andere Prozesse bei Tieren auswirkt.

Die Blockade von Signalpfaden ist allerdings nicht unproblematisch. "Es können dabei auch andere, lebenswichtige Prozesse gestört werden", gibt Prof. Walter Birchmeier zu bedenken. "Was in einzelnen Zellen funktioniert, muss nicht für den Menschen gelten. Vor allem, wenn komplexe Signalpfade beteiligt sind. In Zusammenarbeit mit der Screening Unit des FMP wollen die Wissenschaftler weitere Wirkstoffe testen. "Von 500 Wirkstoffen schafft es meist nur einer in die Klinik - vielleicht ist es PHSP1", hofft Prof. Birchmeier.

Originalveröffentlichung: Klaus Hellmuth, Stefanie Grosskopf, Ching Tung Lum, Martin Würtele, Nadine Röder, Jens Peter von Kries, Marta Rosario, Jörg Rademann and Walter Birchmeier; "Specific Inhibitors of the Protein Tyrosine Phosphatase Shp2 Identified by High-throughput Docking"; PNAS 2008, Vol. 105, Nr. 20. pp. 7275-7280.

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