Neuartiger Ansatz zur Behandlung von Alzheimer und anderen Krankheiten durch Abzielen auf Zellmembran-RAFTS

29.04.2008

Die JADO Technologies GmbH hat die Veröffentlichung einer Studie bekannt gegeben, die eine potentielle neuartige Strategie für die therapeutische Intervention bei Alzheimer und anderen Erkrankungen darstellt, indem sie eigenständige funktionale Domänen in der Zellmembran (RAFTS) beeinflusst. Die von Wissenschaftlern von JADO zusammen mit mehreren Kollegen aus dem akademischen Bereich durchgeführte Studie wird in in Science erscheinen.

Unter dem Titel "Efficient inhibition of the Alzheimer's disease Beta-secretase by membrane targeting" beschreibt der Artikel, wie Beta-Sekretase, das entscheidende Enzym bei der Produktion des mit Alzheimer in Verbindung stehenden Beta-Amyloid-Peptids, durch die Verwendung von in den Zellmembran-RAFTS verankerten Substanzen effektiv gehemmt werden kann. Anders als bestehende Ansätze zur Hemmung von Beta-Sekretase, die den intrazellulären Aufenthaltsort des Zielproteins oder die unterschiedliche Gestalt, die das Protein in diesem Zusammenhang annehmen kann, nicht berücksichtigen, werden diese Hemmstoffe durch die RAFT-Verankerung direkt an den Ort gebracht, an dem die Beta-Sekretase ihre neurotoxische Aktivität ausübt.

"Unsere Daten bilden den Proof-of-Principle für einen neuen Ansatz, bei dem niedermolekulare Hemmstoffe zu den RAFT-Zielen in den Zellmembranen geleitet werden, die die Krankheit verursachen. In diesem Fall verfügt der Ansatz durch die Ausrichtung der Hemmung auf die funktionale Zellmembran-Domäne, in der das Enzym aktiv ist, über Potential zur Nutzung bei der Entwicklung von wirkungsvolleren Beta-Sekretase-Hemmern zur Behandlung von Alzheimer", erklärte Professor Kai Simons vom Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik und Mitgründer von JADO. "Wir glauben, dass diese neuartige Strategie auch bei der Entwicklung von Therapeutika gegen andere RAFT-Ziele bei einer Vielzahl von anderen Krankheiten eingesetzt werden kann."

Beta-Sekretase wird aus der Zellmembran in intrazelluläre Kompartments (Endosome) internalisiert, wo es sein Substrat, das Amyloid-Precursor-Protein (APP), spaltet. Die meisten löslichen Hemmer von Beta-Sekretase erhalten keinen Zugang zu diesem internen Aufenthaltsort. Die Forscher untersuchten deshalb zunächst, ob die Verankerung eines solchen Beta-Sekretase-Hemmstoffs an der Membran diesem eine höhere Wirkung verleiht, indem er zum richtigen Kompartment gebracht wird. Ein Beta-Sekretase Peptidinhibitor, der die lösliche Beta-Sekretase hemmte, ohne allerdings das Enzym im zellulären Assay zu blockieren, wurde mit einem Sterol-Ankermolekül verbunden. Mit diesem RAFT-verankerten Wirkstoff konnte eine starke Hemmung der Beta-Sekretase-Aktivität nachgewiesen werden, wobei Konzentrationen von nur 100 nM ausreichend waren, um das Auftreten des Amyloid-Peptids vollständig zu blockieren. Im Tiermodell von Alzheimer hat der gleiche Sterol-verankerte Hemmstoff die Bildung von Beta-Amyloid im Gehirn über 4 Stunden um 50% reduziert, wogegen der freie Inhibitor wirkungslos war.

Die Forscher erklärten, dass der Vorteil der Verwendung eines Sterol-Ankers darin bestand, auf die Konzentration des Inhibitors in den sterolreichen RAFT-Domänen, in denen die Beta-Sekretase APP spaltet, abzuzielen und diese zu erhöhen. Überdies wurde auch nachgewiesen, dass der RAFT-Anker nicht durch einen anderen Lipidtyp ersetzt werden kann und dass Kenntnisse der RAFT-Chemie von entscheidender Bedeutung sind.

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