Schlüsselproteine der Krebsentstehung gezielter angreifen

Biochemiker an der Universität Frankfurt haben einen neuen Mechanismus der Ubiquitinierung entdeckt

25.06.2007

Proteine, die in der Zelle nicht mehr gebraucht werden, kommen in einen molekularen Schredder. Damit dieser nicht versehentlich andere, noch benötigte Moleküle zerstört, werden die zu entsorgenden Proteine mit Ubiquitin (Ub) markiert. Störungen in der Ubiquitinierungsmaschinerie haben fatale Auswirkungen auf den Organismus. Vor allem Krankheiten wie Krebs oder eine gestörte Immunabwehr, aber auch Entwicklungsstörungen sind die Folge. Hochwirksame Medikamente gegen verschiedene Arten von Krebs wie Herceptin oder Bortezomib sind aus der Kenntnis des Reaktionsablaufs sowie der Konsequenzen der Ubiquitinierung entstanden. Biochemiker um Prof. Dr. Ivan Dikic von Universität Frankfurt am Main haben nun einen neuen Mechanismus der Ubiquitinierung von Proteinen entdeckt. Dadurch soll es künftig möglich werden, Schlüsselproteine der Krebsentstehung noch gezielter anzugreifen. "Unsere bisherige Vorstellung von der Ubiquitinierungsreaktion, wie sie in den Lehrbüchern dargestellt wird, muss ergänzt werden", erläutert Prof. Müller-Esterl, Direktor des Instituts für Biochemie II und Vizepräsident der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität die Bedeutung der Entdeckung.

"Praktisch jeder Prozess in der Zelle wird direkt oder indirekt durch Ubiquitin beeinflusst", sagt Dikic. Betroffen sind grundlegende zelluläre Abläufe wie der Abbau von Proteinen, die DNA-Replikation, die Weiterleitung und Verarbeitung von extrazellulären Signalen oder die korrekte Auslieferung von Proteinen an ihren Wirkungsort innerhalb der Zelle. Bisher ging man davon aus, dass zur Anheftung von Ub an Zielproteine drei Enzyme zusammenarbeiten müssen: E1, E2 und E3. E1 aktiviert Ub und übergibt es an E2, welches wiederum mit einer Ub-Ligase (E3) zusammenarbeitet, die es an ein spezifisches Zielprotein knüpft. Wie das Forscherteam um Dikic nun herausfand, können bestimmte Proteine aber unabhängig von E3-Ligasen ubiquitiniert werden. Damit haben sie in der Fachwelt großes Aufsehen erregt.

Die Voraussetzung dafür ist, dass die Proteine sogenannte Ub-Bindungsdomänen (UBDs) besitzen, mit denen sie Ub erkennen können. "Diese Art von Proteinen ist für die Zelle von grundlegender Bedeutung, da sie ubiquitinierte von nicht-ubiquitinierten Proteinen unterscheiden kann", erklärt die verantwortliche Wissenschaftlerin, Dr. Daniela Höller. UBD-Proteine sind der Schlüssel für die Wirkung von Ubiquitin - sowohl in gesunden als auch in entarteten Zellen.

Dikic und sein Team konnten zeigen, dass ein Protein mit einer UBD sich selbst ubiquitinieren kann, indem es ein mit Ubiquitin beladenes E2-Enzym direkt bindet und damit die E3-Ligase überflüssig macht. In einer früheren Studie wiesen Höller und Dikic bereits nach, dass dieser Modifizierungtyp nicht zum Abbau des UBD-Proteins führt sondern lediglich dessen funktionelle Inaktivierung bewirkt, das heißt es nicht mehr fähig ist, ubiquitinierte Proteine zu kontrollieren/erkennen. Bei Bedarf können die UBD-Proteine durch Abspaltung des angehefteten Ubiquitins wieder zur Verfügung stehen. Das ermöglicht der Zelle, schnell und dynamisch auf äußere Signale zu reagieren.

Originalveröffentlichung: Hoeller, D., Hecker, C., Wagner, S., Rogov, V., Doetsch, V. and Dikic, I.; "E3-independent monoubiquitination of ubiquitin binding proteins."; Mol Cell 2007, 28.

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