Proteine p53, p63 und p73: Leben oder Sterben lassen

18.10.2006

Das Protein p53, als "Wächter des Genoms" bekannt, reguliert nicht nur Zellteilung und Zelltod in kranken Zellen: Der Tumorsuppressor überwacht auch die Entwicklung und Spezialisierung der gesunden Zelle - und ist damit die beste Vorbeugung gegen Krebs. Dabei bekommt p53 Unterstützung von seinen Familienmitgliedern, p63 und p73. Ihre Ergebnisse beschreiben Hakan Cam und seine Kollegen aus der Arbeitsgruppe Thorsten Stiewe vom Rudolf-Virchow-Zentrum und der Dermatologie und Pathologie der Universität Würzburg in "Cancer Cell".

P53 machte als "Wächter des Genoms" Schlagzeilen. Seine Aufgabe bei Fehlern in der Erbsubstanz, die gesunde Zellen zu Krebszellen werden lassen: weitere Teilung der Zellen stoppen oder den sofortigen Zelltod herbeiführen. Damit verhindert p53 die Entstehung von Tumoren. Seine Funktion in der gesunden Zelle war jedoch bisher unbekannt. Anders ist das für zwei Mitglieder der p53-Proteinfamilie: p63 und p73. Von diesen ist bereits seit einigen Jahren bekannt, dass sie sowohl für die normale Entwicklung von beispielsweise Nervenzellen, Immunzellen oder Muskelzellen verantwortlich sind, aber auch die Zelle zum Zelltod steuern kann.

Die Forscher um Thorsten Stiewe untersuchten Muskelzellen bei ihrer Entwicklung und stellten fest, dass nicht nur p63 und p73 eine entscheidende Rolle bei der Muskelentwicklung haben, sondern auch p53. Fehlen diese drei Proteine in einer Muskelzelle oder ist deren Funktion gestört, so stoppt die Zelle ihr gesamtes Entwicklungsprogramm und das Risiko steigt, zu einer Krebszelle umgebaut zu werden. Genau das passiert in Zellen von Rhabdomyosarkom, einem Weichteiltumor, der sich vor allem bei Kindern während der Muskelentwicklung bildet. Die gesamte p53-Familie reguliert also beides: Entwicklung und Zelltod.

Was ist aber nun der Grund für diese Zwitterstellung der p53-Familie? Je höher eine Zelle sich entwickelt, desto spezialisierter wird sie. Bereits bekannt ist, dass sich hoch spezialisierte Zellen seltener zu einer Krebszelle ausbilden. Die Zellentwicklung und Zellspezialisierung, Zelldifferenzierung genannt, scheint also ein direkter Krebsschutz zu sein. Damit ist die Kontrolle von Differenzierungsprozessen neben der Zellzyklus-Hemmung und dem Zelltod ein weiterer Mechanismus der p53-Familie gegen die Tumorbildung.

Ein weiteres Ergebnis sorgte für eine große Überraschung bei den Forschern: Unter der p53-Familie versteckt sich ein schwarzes Schaf. Eine abgeschnittene Form des p73-Proteins, DeltaNp73 genannt. Das blockiert alle drei Familienmitglieder und verwandelt die Zelle in kürzester Zeit in eine Krebszelle. Es ist daher auch kein Wunder, dass auch in anderen Tumoren, wie Brusttumoren, Neuroblastomen und Melanomen die DeltaNp73-Konzentration stark erhöht ist.

Die Würzburger Forscher wollen nun herausfinden, ob die p53-Familie bei anderen Krebsarten dieselben Funktionen erfüllt. Was haben die Forscher für eine mögliche Krebsvorbeugung oder -therapie gelernt? "Die Proteine DeltaNp73 und p53 sind mögliche Angriffspunkte für Arzneimittel in der Krebstherapie. Kann man DeltaNp73 blockieren und p53 aktivieren, so könnten sich die Zellen wieder normal entwickeln und spezialisieren - und das ist ein Schutz vor Krebs", so Thorsten Stiewe. Bis dahin wird es allerdings noch ein langer Weg sein.

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