ETH-Forschende klären Architektur der zellulären "Fettsäure-Fabrik"
Forschende der ETH Zürich und des Nationalen Forschungsschwerpunktes Strukturbiologie haben erstmals die Struktur von Fettsäure-Synthasen aus höheren Organismen bestimmt. Die Enzyme zählen zu den komplexesten biologischen Synthese-Maschinen. Viel versprechend sind sie für die Entwicklung von Medikamenten gegen verschiedene Krebsformen, krankhaftes Übergewicht und Pilzinfektionen.
Die in der aktuellen Ausgabe von "Science" veröffentlichten Arbeiten der Forschungsgruppe von ETH-Professor Nenad Ban zeigen, dass die Fettsäure-Synthasen in Pilzen und Säugetieren bemerkenswert verschieden aufgebaut sind. Obwohl beide Systeme die gleiche Aufgabe erfüllen, ermöglichen ganz verschiedene Architekturen den Transport der Zwischenprodukte von einer enzymatisch aktiven Stelle zur nächsten. Während die Pilz-Variante die Form eines Fasses besitzt, das durch eine mittlere Ebene in zwei Reaktionskammern aufgeteilt wird, ist das Säuger-Enzym x-förmig und aus zwei seitlichen Reaktionsräumen aufgebaut. Zur erfolgreichen kristallographischen Strukturaufklärung und zur Datensammlung an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (SLS) des Paul Scherrer Instituts (PSI) in Villigen mussten zahlreiche technische Schwierigkeiten überwunden wurde. So hätten die verwendeten Kristalle wegen Ihrer geringen Grösse noch vor wenigen Jahren als unbrauchbar gegolten.
Das Verständnis dieser molekularen Fabriken und ihrer Funktionsweise in der Zelle ist von mehr als nur grundlegendem wissenschaftlichen Interesse. Die Fettsäure-Synthasen sind auch wichtige Ansatzpunkte der Medikamentenentwicklung. Da sich das Pilz-Enzym grundsätzlich von seinem menschlichen Pendant unterscheidet, haben spezifische Hemmstoffe Potenzial als selektive Anti-Pilzmittel. Im Falle des Säuger-Enzyms wurde bereits gezeigt, dass Hemmstoffe der menschlichen Fettsäure-Synthase gegen Übergewicht eingesetzt werden können. Damit sind solche Substanzen auch zur Bekämpfung von Erkrankungen geeignet, die durch Übergewicht begünstigt werden, wie Formen von Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Da aggressive Krebszellen häufig einen besonders hohen Fettsäure-Synthase-Spiegel benötigen, dient dessen Bestimmung der Prognose des Krankheitsverlaufes. Die Hemmung der Fettsäure-Synthase kann das Krebswachstum blockieren und bietet einen neuen Ansatzpunkt für die Tumortherapie. Das jetzt erlangte Verständnis über die Architektur der Fettsäure-Synthase und darauf aufbauende Arbeiten eröffnen die Möglichkeit einer gezielteren Entwicklung neuer Hemmstoffe.
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