Kontrollverlust killt Keimzellen: Die Rolle von des Enzyms Mnd2 bei der Meiose
Das Protein Mnd2 hemmt während der Entstehung von Keimzellen den vorzeitigen Zerfall von Chromosomen. Die jetzt veröffentlichte Entdeckung dieser Steuerfunktion könnte zum Verständnis der Entstehung angeborener chromosomaler Defekte beitragen.
Während der Zellteilung von Körperzellen (Mitose) werden frisch verdoppelte Chromosomen auf die Tochterzellen aufgeteilt. Anders verläuft die Zellteilung bei der Entstehung von Keimzellen. Bei der Meiose müssen die in jeder Körperzelle zweifach vorhandenen Chromosomensätze auf einen einzigen reduziert werden. Prof. Franz Klein und Alexandra Penkner Max Perutz Laboratories am Campus Vienna Biocenter haben gezeigt, dass die zum Zelltod führende verfrühte Trennung von neu duplizierten Chromosomen von einem Protein mit der Bezeichnung Mnd2 verhindert wird.
Zum Hintergrund der am Modellorganismus Saccharomyces cerevisiae (Hefe) ausgeführten Arbeiten erklärt Prof. Klein: "Die frisch verdoppelten Chromosomen, auch Schwester-Chromatiden genannt, werden bis zu ihrer Trennung durch einen Proteinring namens Kohäsin zusammengehalten. Dabei werden die Chromatiden so angeordnet, dass später eine korrekte Aufteilung auf die Nachkommenzellen erfolgt. Die von uns nun entdeckte Aufgabe des Proteins Mnd2 ist es, diese Ordnung so lange zu stabilisieren, bis der korrekte Zeitpunkt während der Zellteilung erreicht ist."
Die zur Zellteilung notwendige Öffnung der Kohäsinringe wird durch den Anaphase Promoting Complex (APC/C) kontrolliert. Dazu erläutert Klein: "Noch während wir an Mnd2 arbeiteten, fanden Kollegen in den USA und Deutschland, dass Mnd2 einer von 13 fixen Teilen des APC/C ist, aber niemand ahnte, welch bedeutende Rolle Mnd2 spielt. Diese offenbart sich nämlich ausschließlich während der Meiose, wenn die Keimzellen geschaffen werden."
Mag. Penkner zeigte zunächst experimentell, dass Zellen, denen Mnd2 fehlt, Schäden der meiotischen Chromosomenstruktur, DNS-Brüche und verfrühte Trennung von Schwester-Chromatiden aufweisen. Solche Anomalien könnten durch eine unregulierte Aktivität des APC/C verursacht werden. Diese Vermutung testete sie in Experimenten, in denen sie bei Hefezellen - zusätzlich zu Mnd2 - auch den APC/C inaktivierte. Tatsächlich konnten so die Chromosomen-Schäden verhindert werden.
Weitere Experimente lieferten die Erklärung für das Phänomen, dass die beschriebenen Schäden ausschließlich während der Meiose auftreten. Es zeigte sich nämlich, dass Mnd2 eine zusätzliche Untereinheit (Ama1) des APC/C hemmt, die eben nur während der Meiose auftritt und der Aktivierung des APC/C dient. Fehlt Mnd2, wird der APC/C also während der Meiose zu früh durch Ama1 aktiviert und die Proteinringe werden ungebremst geöffnet. Damit geht die Verbindung zwischen den Schwester-Chromatiden vorzeitig verloren, was Chromosomen-Schäden und letztlich den Zelltod zur Konsequenz hat.
Gerade in der Meiose sind solche Chromosomen-Schäden von besonderer Bedeutung. Ein Beispiel beim Menschen ist das Down-Syndrom, das dadurch entsteht, dass die "gerechte" Aufteilung zweier Chromosomen nicht funktioniert. So entstehen Keimzellen mit zwei Chromosomen 21, die nach der Befruchtung zu Körperzellen mit drei Chromosomen 21 heranwachsen.
Originalpublikation: " Mnd2, an Essential Antagonist of the Anaphase-promoting Complex during Meiotic Prophase"; Cell 2005, Vol. 120, 1-13.
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