Protein-Ablagerungen vermeiden?

Forscher entwickeln neuen potenziellen Wirkstoff gegen Amyloidosen, die auf Fehlfaltung von Transthyretin beruhen

23.06.2003

Von Morbus Alzheimer bis zum Rinderwahn - viele Erkrankungen sind auf die Ablagerung von Proteinkörnchen im Gehirn und anderen Organen zurück zu führen. Diese als Amyloide bezeichneten Proteinaggregate entstehen, wenn falsch gefaltete Proteine zu immer größeren Strukturen verklumpen.

Eines der Proteine, die zum Aggregieren neigen, ist Transthyretin, abgekürzt TTR. Amerikanische Forscher haben nun einen neuen Wirkstoff entwickelt, der Ausgangsbasis für ein neues Pharmakon gegen TTR-bedingte Amyloidosen sein könnte.

TTR ist aus vier identischen Untereinheiten aufgebaut. Seine Aufgabe besteht unter anderem darin, das Schilddrüsenhormon Thyroxin durch die Blutbahn zu transportieren. In dieser tetrameren Form kann TTR nicht verklumpen. Erst wenn das Tetramer in die vier einzelnen Monomere dissoziiert, werden sie anfällig für die Bildung von Aggragaten. Wenn diese Monomere ihre Form verändern, können sie zu verschiedenen größeren Strukturen aggregieren - einschließlich der gefürchteten Amyloid-Fasern. Diese lagern sich in den peripheren Nerven und im Herzgewebe ab und scheinen so die Ursache für bestimmte Formen der Polyneuropathie und Cardiomyopathie sowie die altersbedingte systemische Amyloidose zu sein.

Wie bereits aus früheren Studien der Gruppe um Jeffrey W. Kelly am Scripps Research Institute in Kalifornien bekannt, gibt es eine Möglichkeit, die Bildung von TTR-Amyloiden zu unterdrücken: Indem man die normale tetramere Struktur mit kleinen Molekülen stabilisiert, so dass sie nicht dissoziieren. Der gesuchte Wirkstoff muss dazu genau in die Bindetasche des Tetramers passen, die normalerweise Thyroxin aufnimmt. Eine Verbindungsklasse rückte bei der Suche ins Zentrum des Interesses, die so genannten Benzoxazole. Dabei handelt es sich um ein aromatisches Ringsystem aus einem Kohlenstoff-Sechsring und einem Fünfring, der ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthält. An die Spitze des Fünfrings knüpften die Forscher einen weiteren aromatischen Sechsring, der zwei Halogenatome trägt.

Ein Screening dieses Typs von Benzoxazol-Verbindungen lieferte einen Treffer, der sehr selektiv an TTR bindet und die Bildung von Aggregaten selbst unter extremen Bedingungen verhindert. Der besondere Erfolg dieses vielversprechenden Wirkstoffkandidaten liegt, einer Strukturanalyse zu Folge, entscheidend an der Ausrichtung zweier Chloratome. Diese docken exakt an zwei Bindestellen des TTR-Tetramers an, die normalerweise von zwei Iodatomen des Schilddrüsenhormons Thyroxin eingenommen werden.

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