Pathogene können sich der Immunantwort mit metallfreiem Enzym entziehen
Einige bakterielle Krankheitserreger, einschließlich solcher, die Streptokokken und Lungenentzündungen verursachen, sind in der Lage, die notwendigen Bausteine zu schaffen, um ihre DNA ohne die normalerweise benötigten Metallionen zu replizieren. Dieser Prozess kann es ermöglichen, dass sich infektiöse Bakterien vermehren, selbst wenn das Immunsystem des Wirtes Eisen- und Manganionen absondert, um die Vermehrung von Krankheitserregern zu verlangsamen. Eine neue Studie beschreibt eine neuartige Unterklasse von metallfreien Ribonukleotidreduktase-Enzymen, die von diesen Bakterien verwendet werden und deren Verständnis die Entwicklung neuer, effektiverer Antibiotika vorantreiben könnte.
Ein metallfreies Ribonukleotidreduktase-Enzym, das für die DNA-Replikation benötigt wird - von bakteriellen Pathogenen - verwendet eine posttranslational modifizierte Aminosäure (siehe Bild), um eine essentielle DNA-Biosynthesereaktion einzuleiten. Die Modifikation (durch Pfeil gekennzeichnet) ist für die Einleitung der Ribonukleotidreduktion unerlässlich. Dieses metallfreie Enzym könnte es Mikroben, die mit Halsentzündungen und Lungenentzündungen in Verbindung gebracht werden, ermöglichen, sich während der vom menschlichen Immunsystem auferlegten Eisen/Mangan-Beschränkung effektiver zu proliferieren.
Gavin Palowitch, Penn State
"Jeder Organismus verwendet Ribonukleotidreduktase-(RNR)-Enzyme, um die Nukleotidbausteine herzustellen, die für die DNA-Replikation und -Reparatur benötigt werden", sagte Amie Boal, Assistenzprofessorin für Chemie und Biochemie und Molekularbiologie am Penn State und Hauptautorin der Arbeit. "Da RNRs essentiell sind, sind sie validierte Wirkstofftargets für einige Krebsarten und Virusinfektionen, aber sie wurden noch nicht als Wirkstofftargets in pathogenen Bakterien genutzt. Eines der Ziele unserer Arbeit ist es, die Kofaktoren, die von den RNRs für die Funktion benötigt werden, besser zu verstehen, was hoffentlich die Entwicklung neuer, potenter antimikrobieller Medikamente anregen wird, die das Enzym hemmen können."
RNRs führen eine sehr komplexe Chemie durch, um Ribonukleotide - die Bausteine der RNA, die in der Zelle vorhanden sind - in Desoxyribonukleotide - die Bausteine der DNA zu konvertieren. Alle bekannten RNRs, die während des aeroben Stoffwechsels verwendet werden, benötigen einen Metallionen-Cofaktor, der als starkes Oxidationsmittel die Umwandlung antreibt. In ihrer neuen Studie hat das Forscherteam nun eine neue Unterklasse von RNR identifiziert und beschrieben, die in der Lage ist, diesen Prozess ohne Hilfe eines Metallions in den bakteriellen Krankheitserregern durchzuführen, die Streptokokken, Lungenentzündung, rheumatisches Fieber und andere Krankheiten verursachen.
"Einen Spurenmetall-Cofaktor benötigt die Achillesferse eines RNR, insbesondere bei pathogenen Bakterien", sagt Gavin Palowitch, Doktorand in Biochemie, Mikrobiologie und Molekularbiologie am Penn State und Mitautor der Studie. "Wenn ein Krankheitserreger in den Körper eindringt, kann dein Immunsystem unter anderem versuchen, ihm Eisen- und Manganionen zu entziehen, um die Fortpflanzung zu verlangsamen. Wenn du einen Weg hast, DNA herzustellen, die nicht so sehr auf einen Metall-Cofaktor angewiesen ist, ist das eine neuartige Taktik, um der Immunantwort zu entgehen."
Die Forscher zeigten, dass diese neue Unterklasse von RNR in der Lage ist, eine modifizierte Aminosäure anstelle eines Metallions als Oxidationsmittel zu verwenden, das die Bildung von DNA-Nukleotiden fördert. Es ist nicht bekannt, ob ein Metall für die erste Synthese der modifizierten Aminosäure benötigt wird und dann verloren geht. Aber die Studie stellt fest, dass die Modifikation ein separates Protein für ihre Installation benötigt.
"Der Bedarf an einem weiteren aktivierenden Protein ist entscheidend, um darüber nachzudenken, dieses Enzym mit Antibiotika zu hemmen", sagt Boal. "Protein-Protein-Interaktionen sind wirklich attraktive Ziele für Störungen durch niedermolekulare Therapeutika."
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