Ein genetisches Netzwerk im Zusammenhang mit Autismus entschlüsseln
Forscher des Donnelly Centre haben ein genetisches Netzwerk entdeckt, das mit Autismus verbunden ist. Die Ergebnisse werden die Entwicklung neuer Therapien für diese häufige neurologische Erkrankung erleichtern.
Im Rahmen eines gemeinschaftlichen Forschungsprogramms zum Thema Autismus unter der Leitung von Benjamin Blencowe, Professor am Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research der University of Toronto, entdeckte der Postdoc Thomas Gonatopoulos-Pournatzis, Hauptautor der Studie, ein Netzwerk von mehr als 200 Genen, die an der Kontrolle alternativer Spleißereignisse beteiligt sind, die oft bei Autismus-Spektrumstörungen (ASD) gestört sind. Alternatives Spleißen ist ein Prozess, der funktionell die Proteinmoleküle - die Bausteine der Zellen - im Gehirn und anderen Teilen des Körpers diversifiziert. Blencowes Labor zeigte zuvor, dass eine Störung dieses Prozesses eng mit einer veränderten Verkabelung des Gehirns und dem Verhalten im Autismus zusammenhängt.
"Unsere Studie hat einen Mechanismus aufgedeckt, der dem Spleißen von sehr kurzen kodierenden Segmenten zugrunde liegt, die in Genen mit genetischen Verbindungen zum Autismus gefunden wurden", sagt Blencowe, der auch Professor an der Abteilung für Molekulare Genetik ist und den Banbury Lehrstuhl für Medizinische Forschung an der U of T hält.
"Dieses neue Wissen gibt Aufschluss darüber, wie man diesen Mechanismus für therapeutische Anwendungen nutzen kann".
Autismus, der vor allem für seine Auswirkungen auf das Sozialverhalten bekannt ist, wird als Folge von Fehlern in der Hirnverkabelung angesehen, die während der Embryonenentwicklung entstanden sind. Hunderte von Genen wurden mit dem Autismus in Verbindung gebracht, was seine genetische Basis schwer zu entwirren macht. Das alternative Spleißen von kleinen Genfragmenten oder Mikroexonen hat sich als ein seltenes, vereinheitlichendes Konzept in der molekularen Basis des Autismus herausgestellt, nachdem Blencowes Team zuvor entdeckt hatte, dass Mikroexone bei einem großen Teil der autistischen Patienten gestört sind.
Als winzige proteincodierende Gensegmente beeinflussen Mikroexone die Fähigkeit von Proteinen, bei der Bildung neuronaler Schaltkreise miteinander zu interagieren. Mikroexone sind besonders kritisch im Gehirn, wo sie während des Spleißvorgangs in die RNA-Vorlage für die Proteinsynthese aufgenommen werden. Spleißen ermöglicht die Verwendung verschiedener Kombinationen von proteincodierenden Segmenten oder Exons, um das funktionelle Repertoire von Proteinvarianten in Zellen zu verbessern.
Ein Netzwerk von mehr als 200 Genen, die Proteine mit unterschiedlichen zellulären Rollen kodieren, wurde in einem unvoreingenommenen CRISPR-Screen für Regulatoren des Mikroexon-Spleißens entdeckt. Viele der Gene sind zuvor mit dem Autismus verbunden gewesen.
Thomas Gonatopoulos-Pournatzis
Und während die Wissenschaftler gut verstehen, wie Exons, die etwa 150 DNA-Buchstaben lang sind, gespleißt werden, blieb unklar, wie die viel kleineren Mikroexone - nur 3-27 DNA-Buchstaben lang - in Nervenzellen verwendet werden.
"Die geringe Größe der Microexons' stellt eine Herausforderung für die Spleißmaschinen dar und es ist seit vielen Jahren ein Rätsel, wie diese winzigen Exons erkannt und gespleißt werden", sagt Blencowe.
Um diese Frage zu beantworten, entwickelte Gonatopoulos-Pournatzis ein Verfahren zur Identifizierung von Genen, die am Mikroexon-Spleißen beteiligt sind. Mit dem leistungsstarken Genbearbeitungsprogramm CRISPR und in Zusammenarbeit mit Mingkun Wu und Ulrich Braunschweig im Blencowe-Labor sowie mit Jason Moffats Labor im Donnelly Centre wurde Gonatopoulos-Pournatzis aus kultivierten Gehirnzellen jedes der 20.000 Gene im Genom entfernt, um herauszufinden, welche Gene für die Mikroexonspleißung benötigt werden. Er identifizierte 233 Gene, deren unterschiedliche Rollen darauf hindeuten, dass Mikroexone durch ein breites Netzwerk von zellulären Komponenten reguliert werden.
"Ein wirklich wichtiger Vorteil dieses Bildschirms ist, dass wir Gene, die das Mikroexon-Spleißen direkt und indirekt beeinflussen, erfassen und erfahren konnten, wie verschiedene molekulare Wege diesen Prozess beeinflussen", sagt Blencowe.
Darüber hinaus konnte Gonatopoulos-Pournatzis weitere Faktoren finden, die eng mit einem zuvor identifizierten Master-Regulator des Mikroexon-Spleißens zusammenarbeiten, einem Protein namens nSR100/SRRM4, das zuvor im Blencowe-Labor entdeckt wurde. In Zusammenarbeit mit dem Team von Anne-Claude Gingras vom Sinai Health System's Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute identifizierten sie Proteine namens Srsf11 und Rnps1 als einen molekularen Komplex mit nSR100.
Die genaue Kenntnis der genauen molekularen Mechanismen des Mikroexon-Spleißens wird dazu beitragen, die zukünftigen Bemühungen um die Entwicklung potenzieller Therapeutika für Autismus und andere Krankheiten zu leiten. Da beispielsweise das Spleißen von Mikroexonen im Autismus gestört ist, könnten Forscher nach Medikamenten suchen, die in der Lage sind, ihr Niveau wieder auf das von nicht betroffenen Personen zu bringen.
"Wir verstehen jetzt besser, wie die Mikroexons erkannt und spezifisch im Gehirn gespleißt werden", sagt Gonatopoulos-Pournatzis, der kürzlich den neu gegründeten Research Excellence Award des Donnelly Centre gewonnen hat. "Wenn man den Mechanismus kennt, kann man ihn potenziell mit rationalen Ansätzen angreifen, um Therapien für neurodevelopmentale Störungen zu entwickeln."
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