Ein Verfahren zur schnellen Verbesserung von Proteinen des Immunsystems
Wissenschaftler der Rice University haben eine einfache Methode gefunden, um Medikamente oder andere Substanzen an Antikörper zu binden, die leistungsstarken Proteine, die für das Immunsystem des Körpers von zentraler Bedeutung sind.
Das Rice Labor des Bioingenieurs Han Xiao entwickelte eine Technik namens pClick, die einen Cross-Linker verwendet, der an einer bestimmten Stelle auf Antikörpern einrastet und als Brücke zu therapeutischen Molekülen oder Nanomaterialien dient, ohne den Antikörper mit schädlichen Chemikalien, Enzymen oder ultraviolettem (UV-)Licht überarbeiten zu müssen.
Alle diese Alternativen werden von Unternehmen und Forschern genutzt, um Antikörper für die Konjugation herzustellen - den Prozess der chemischen Modifikation.
"Aber unsere Technologie ist einfach, hocheffizient und wirtschaftlich", sagte Xiao, der im vergangenen Jahr mit Mitteln des Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) zu Rice kam. "Wir verwenden native Antikörper ohne Engineering, ohne Enzymbehandlung, ohne chemische Behandlung, ohne UV-Behandlung. Die Menschen haben versucht, all diese Dinge zu nutzen, bevor sie eine ortsspezifische Konjugation erreichten. Wir brauchen sie nicht."
Antikörper sind Dimere, identische Proteine, die in diesem Fall in Form eines "Y" zusammenkommen, und die Arbeitspferde des Immunsystems. Ihre Aufgabe ist es, Krankheitserreger zu erkennen und zu binden, was die Eliminierung der Eindringlinge erleichtert. Antikörper durchstreifen entweder den Blutkreislauf oder heften sich an schützenswerte Zellen. Da sie im Körper allgegenwärtig sind, ist die Modifikation eine Möglichkeit, Krankheiten zu behandeln.
Das ist nicht einfach, sagte Xiao. "Für die erste Generation der Antikörperkonjugation verwendeten die Forscher Targets wie Lysin- oder Cysteinreste, um ihre therapeutischen Moleküle zu binden", sagte Xiao. "Aber Antikörper sind so groß, und es gibt so viele Lysin- und Cysteinreste, dass sie ihre Positionen nie kontrollieren können. Jede Charge, die sie aus einem Medikament machen, ist anders."
Er sagte, dass die Forschung der zweiten Generation sich auf die ortsspezifische Konjugation konzentriere, um therapeutische Medikamente an einer bestimmten Stelle auf dem Antikörper zu platzieren. "Das ließ sie die Position des Medikaments optimieren, aber um dies zu tun, brauchten die Wissenschaftler die Sequenz des Antikörpers um ihn zu synthetisieren", sagte Xiao.
"Unsere Arbeit der nächsten Generation befasst sich mit zwei Problemen", sagte er. "Erstens müssen wir keine Antikörper entwickeln. Wir verwenden Antikörper am Markt für die direkte, ortsspezifische Konjugation. Zweitens wissen wir genau, wo unser Molekül auf dem Antikörper landet."
Der Schlüssel zur proximitätsinduzierten Konjugation liegt in der Verwendung von nicht-kanonischen Aminosäuren (ncAAs), synthetischen Hooks, die kovalent an eine bestimmte Stelle eines Proteins gebunden werden können, wenn es nahe genug kommt (das "p" in pClick steht für proximity). Da Antikörper Zwei-Protein-Dimere sind, binden ncAAs einen an eine Seite und bieten zwei Stellen zur Verbesserung.
Xiao sieht pClick als eine allgemeine Strategie für die Antikörperkonjugation in Industrie und Wissenschaft. Er stellte fest, dass Tests zur Verknüpfung eines Seitenkettenproteins mit humanen und Maus-Antikörpern, die mit ncAA konjugiert waren, Effizienzen von mehr als 90 Prozent zeigten. Stabilitätstests zeigten, dass die Antikörper nach zwei Stunden Inkubation im menschlichen Serum nicht signifikant abgebaut wurden.
"Die Regionen des Antikörperproteins, die wir ansprechen, sind beim Menschen und bei der Maus konserviert, und wir haben gezeigt, dass pClick bei beiden funktioniert", sagte er. "Diese Effizienz war eine Überraschung, aber sie ist wichtig für das Gebiet der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate."
Xiao's Rice Lab plant die Entwicklung von pClick für die Krebsimmuntherapie. "Wir wollen verschiedene Konjugationen erreichen, von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten bis hin zu Antikörper-Antikörper-Konjugaten, bei denen wir zwei Antikörper mischen und sie zusammenklicken", sagte er.
"Wir denken, dass wir einen Antikörper gegen die Krebszelle und den anderen gegen die Immunzelle haben können", fügte Xiao hinzu. "Dann bringen die Antikörper die Zellen zusammen."
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