Methode zur Untersuchung der Genexpression könnte das Verständnis von Hirnerkrankungen verbessern
Es braucht viele Zellen, um ein menschliches Gehirn zu erschaffen. Das Organ beherbergt nicht nur eine enorme Menge an Neuronen (Dutzende von Milliarden), sondern auch eine beeindruckende Vielfalt an Neuronentypen. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler Inventare dieser Zellklassen entwickelt - Informationen, die für das Verständnis der Funktionsweise des Gehirns wesentlich sind. Eine neue Studie von Rockefeller-Wissenschaftlern beschreibt eine neuartige Methode zur Charakterisierung von Neuronen und deren Genexpressionsmustern mit unübertroffener Präzision.
Die Studie deutet darauf hin, dass selbst einige der am besten erforschten Neuronentypen noch Geheimnisse haben. Die Wissenschaftler zeigen, dass die Gene, die von einem bestimmten Zelltyp exprimiert werden, je nach Art und Individuum unterschiedlich sein können. Und, so schlagen sie vor, das Verständnis dieser molekularen Unterschiede könnte sich als nützlich erweisen, um zelluläre Anomalien zu identifizieren, die einer Hirnerkrankung zugrunde liegen.
Gene Genie
Ein Maushirn ist nicht dasselbe wie ein menschliches Gehirn - so viel ist unumstritten. Doch wenn es um die Zellen in diesen Nervensystemen geht, ist es nicht so einfach, Diskrepanzen auszuloten. So finden sich beispielsweise Granulatzellen im Kleinhirn der Maus und des menschlichen Gehirns. Und unter dem Mikroskop sieht eine Körnerzelle ungefähr gleich aus, unabhängig davon, von welchem Tier sie stammt.
Aber, wie sich herausstellt, kann das Aussehen täuschend sein.
Nathaniel Heintz, der James und Marilyn Simons Professor, vermutete, dass Neuronen verschiedener Spezies auf subtile, aber wichtige Weise variieren. Um solche Unterschiede zu identifizieren, machte sich sein Labor daran, zu bestimmen, welche Gene in Kleinhirnneuronen von Maus und menschlichem Gehirn exprimiert werden.
Die Forscherin Xioa Xu verbesserte die etablierten Techniken und verwendete zellspezifische Antikörper, um Kerne aus gut dokumentierten neuronalen Subtypen - Purkinje-Zellen, Granulatzellen und Korbzellen - zu reinigen und zu analysieren, welche Gene sie exprimiert haben. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, benutzte die Absolventin Elitsa Stoyanova eine Technik namens ATAC-seq, eine weitere Möglichkeit, festzustellen, welche Gene in einer bestimmten Zelle eingeschaltet sind.
Mit diesen Ansätzen fanden die Forscher heraus, dass die menschlichen Neuronen Hunderte von Genen exprimieren, die die Mausneuronen nicht. Heintz führt diese Diskrepanz auf evolutionäre Veränderungen zurück, die die Genregulation beeinflussen.
Die Gene, die ein Neuron exprimiert, bestimmen, wie diese Zelle auf Reize reagiert, wie sie von Krankheiten betroffen ist und wie sie auf Medikamente reagiert. Daher könnten Diskrepanzen in der Genregulation, so Heintz, erhebliche Auswirkungen auf Forscher haben, die Nagetier-Modelle zur Untersuchung von Störungen des menschlichen Gehirns verwenden.
"Man kann nicht davon ausgehen, dass bei artenübergreifenden Experimenten die Ergebnisse identisch sein werden", sagt er. "In vielen Fällen werden sie es tun, aber in einigen Fällen auch nicht."
The researchers studied neurons from the cerebellum, a brain region involved in coordinating movement.
Elitsa Stoyanova and Maria V. Moya
Veränderungen, von Gehirn zu Gehirn
Neben der Untersuchung genetischer Unterschiede zwischen den Arten suchten die Forscher auch nach Veränderungen, die über die Lebensdauer eines einzelnen Individuums auftreten können. Sie fanden heraus, dass ältere Neuronen Gene in anderen Proportionen exprimieren als ihre jüngeren Kollegen. Heintz klärt jedoch, dass Zellen nicht immer im gleichen Tempo altern.
"Als wir Veränderungen der Genexpression je nach Alter aufzeichneten, beobachteten wir, dass die Zellen einiger Individuen biologisch älter aussahen als ihr chronologisches Alter", sagt er. "Und da das Alter der entscheidende Faktor für den Ausbruch menschlicher degenerativer Störungen ist, ist es möglich, dass diese älter aussehenden Zellen anfälliger für Krankheiten sind."
Das Altern, so die Forscher, ist nicht der einzige Faktor, der die Genexpression beeinflussen kann. In einigen Gehirnen beobachteten sie unterschiedliche genetische Abweichungen, die durch eine unbekannte Variable verursacht wurden - möglicherweise eine Hirnerkrankung oder möglicherweise einen anderen Faktor. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, was dieser Art von Veränderung der Genexpression zugrunde liegen könnte. Heintz sagt jedoch, dass ihn die Tatsache ermutigt, dass sein Team diese Veränderungen überhaupt beobachten konnte.
"Das zeigt uns, dass wir Veränderungen auf molekularer Ebene erkennen können, die im Zusammenhang mit Erkrankungen bestimmter Zelltypen im Gehirn wichtig sein könnten", sagt er.
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