Fine-Tuning für die Abwehrzellen im Darm
Wie Nahrungsbestandteile und Umweltfaktoren das Immunsystem beeinflussen, hat ein internationales Forscherteam unter Federführung des LIMES-Instituts und des Exzellenzclusters ImmunoSensation der Universität Bonn aufgeschlüsselt. An einen wichtigen Regler, den Ah-Rezeptor, können unterschiedliche Substanzen binden, die im Darm vorkommen. Dieses System wird wiederum durch den Ah-Rezeptor-Repressor reguliert und beeinflusst so die Stärke der Immunantwort. Ist der Regler bei bakteriellen Infektionen nicht richtig justiert, kann es zum Beispiel zum lebensbedrohlichen septischen Schock kommen.
Der Darm dient in erster Linie der Verdauung, muss aber auch rund um die Uhr für die Abwehr von Krankheitserregern und Umweltschadstoffen Höchstleistungen erbringen. Denn alles, was mit der Nahrung aufgenommen wird, landet schließlich im Verdauungstrakt. „Der Darm übernimmt eine wichtige Barrierefunktion, damit möglichst keine schädlichen Organismen und Substanzen diese Bastion überwinden“, sagt Prof. Dr. Irmgard Förster, die am Life and Medical Sciences (LIMES) Institut und im Exzellenzcluster ImmunoSensation der Universität Bonn den Zusammenhang zwischen Immunologie und Umwelt erforscht.
Das Immunsystem im Darm muss ständig austariert werden: Ist seine Antwort zu schwach, haben Erreger und Schadstoffe leichtes Spiel. Schießt die Immunreaktion über, kann es zu gefährlichen Entzündungen – zum Beispiel einer Kolitis – bis hin zum lebensbedrohlichen septischen Schock kommen. In dieser Feinjustierung des Immunsystems im Darm spielt der „Ah-Rezeptor“ (Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor) eine wichtige Rolle. Ein Rezeptor ist ein Protein, an das bestimmte Moleküle andocken – ähnlich wie ein Schlüssel ins Schloss passt. An den Ah-Rezeptor können ganz verschiedene Substanzen binden und so bestimmte Signalketten in Gang setzen: aromatische Kohlenwasserstoffe wie sie zum Beispiel durch den Abbau von Nahrungsbestandteilen entstehen, aber auch Umweltgifte wie Dioxine.
Ah-Rezeptor und sein Repressor steuern gemeinsam die Immunantwort
Der Ah-Rezeptor hat einen Gegenspieler: den Ah-Rezeptor-Repressor, der die Wirkung des Ah-Rezeptors teilweise hemmt. „Gemeinsam sorgen beide dafür, dass es zu einer angepassten Immunantwort kommt“, sagt Privatdozentin Dr. Heike Weighardt aus dem Team von Prof. Förster. Die Funktionsweise des Ah-Rezeptor-Repressors war bislang weitgehend unbekannt. Zusammen mit Wissenschaftlern des IUF Leibniz-Instituts für umweltmedizinische Forschung in Düsseldorf und der Waseda-Universität in Tokio (Japan) haben die Forscher des LIMES-Institutes und des Exzellenzclusters ImmunoSensation der Universität Bonn nun erforscht, wie das Zusammenspiel des Ah-Rezeptors und des Repressors funktioniert.
Das Wissenschaftlerteam ersetzte bei Mäusen das Gen für den Ah-Rezeptor-Repressor durch eines für ein grün fluoreszierendes Protein. „Immer dann, wenn eigentlich das Gen für den Ah-Rezeptor-Repressor aktiv werden sollte, leuchtete das fluoreszierende Protein“, sagt Oliver Schanz von der Universität Bonn, einer der Erstautoren der Studie. Es erwies sich, dass der Repressor in den Immunzellen des Darms immer dann besonders aktiv war, wenn auch der Ah-Rezeptor auf Hochtouren arbeitete. „Unsere Daten zeigen, dass für eine ausgewogene Immunantwort beide Gegenspieler erforderlich sind“, sagt Prof. Förster.
Der Ah-Rezeptor-Repressor erhöht die Gefahr eines septischen Schocks
Schießt das Immunsystem über, dann droht ein lebensbedrohlicher septischer Schock durch Kreislaufversagen und Organschädigung. Das Forscherteam schaltete bei Mäusen das Gen für den Ah-Rezeptor-Repressor stumm, die Tiere waren daraufhin vor einem solchen gefährlichen Schock geschützt. Dagegen führte eine Fehlfunktion des Ah-Rezeptor-Repressors wie auch des Ah-Rezeptors selbst zu einer erhöhten Empfindlichkeit für chronische Darmentzündungen. Beide Antagonisten wirken auf die Produktion von immunstimulierenden Substanzen ein, darunter zum Beispiel Interleukin-1beta oder Gamma-Interferon. „Nur wenn Ah-Rezeptor und Ah-Rezeptor-Repressor im Gleichgewicht sind, kommt es zu einer angepassten Immunantwort“, schließt Dr. Weighardt aus diesen Befunden.
Die Studie zeigt laut den Wissenschaftlern, dass die Ernährung einen großen Einfluss auf das Immunsystem haben kann. Wenn Gemüse – wie zum Beispiel Broccoli – viele Substanzen enthält, die an den Ah-Rezeptor binden und damit den dazugehörenden Repressor aktivieren, dann stabilisiert dies möglicherweise das Immunsystem im Darm. „Inwieweit die modellhaft an Tieren untersuchten Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, muss noch weitergehend erforscht werden“, sagt Prof. Förster.
Originalveröffentlichung
Olga Brandstätter, Oliver Schanz, Julia Vorac, Jessica König, Tetsushi Mori, Toru Maruyama, Markus Korkowski, Thomas Haarmann-Stemmann, Dorthe von Smolinski, Joachim L. Schultze, Josef Abel, Charlotte Esser, Haruko Takeyama, Heike Weighardt & Irmgard Förster; "Balancing intestinal and systemic inflammation through cell type-specific expression of the aryl hydrocarbon receptor repressor"; Scientific Reports; 2016
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