Regulator von Todesrezeptor gefunden

06.05.2016 - Österreich

Forscher am IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften haben entdeckt, dass ein Enzym namens HACE1 der entscheidende Regulator des Todesrezeptors TNFR1 ist. Der TNF-Rezeptor1 sitzt an der Zellwand und entscheidet, ob eine Zelle leben darf oder sterben muss.

Im menschlichen Körper herrscht ein ständiges Gleichgewicht zwischen Zellaufbau und Abbau. Zellen, die alt oder krank sind, müssen eliminiert werden. Die Vernichtung kranker Zellen spielt vor allem bei Infektionskrankheiten, chronisch-entzündlichen Erkrankungen oder Krebs eine große Rolle.

Signale von sogenannten Todesrezeptoren, die an der Zellwand sitzen, teilen den Zellen mit, ob sie weiterleben und sich teilen können – oder, ob sie den Weg der Vernichtung beschreiten müssen. Der geordnete Weg hierzu ist die Apoptose, bei der sich die Zelle selbst in ihre Einzelteile zerlegt und von Fresszellen aufgenommen wird. Es gibt aber noch einen zweiten, über Signale geregelten Weg des Zellabbaus, die sogenannte „Nekroptose“. Sie beginnt über dieselben Signale wie eine Apoptose, jedoch leiten die Zellen dann die Selbstverdauung ein. Die Zellbestandteile gelangen wie bei der pathologischen Nekrose in den Extrazellularraum, es kommt zu einer Entzündungsreaktion des umliegenden Gewebes.

Zu den wichtigsten Todesrezeptoren zählt der TNF-Rezeptor1 (Tumornekrosefaktor-Rezeptor). Luigi Tortola und Roberto Nitsch, die beiden Erstautoren einer aktuellen Publikation in Cell Reports, haben herausgefunden, „dass das Enzym HACE1 der entscheidende Regulator dieses TNF-Rezeptors1 ist. Bindet HACE1 an den Rezeptor, wird entweder das „Lebenssignal“ an die Zelle weitergegeben oder das Signal des kontrollierten Zellabbaus, der Apoptose. Fehlt hingegen HACE1, gibt es kein Überleben oder Apoptose mehr, der Zelle bleibt nur mehr der Weg der Nekroptose.“

Die Folgen zeigt die aktuelle Studie, in der Mäuse, denen das Enzym HACE1 fehlt, signifikant anfälliger für Darmentzündungen sind und durch die ständigen Entzündungen viel häufiger Darmkrebs entwickeln. Josef Penninger, wissenschaftlicher Direktor am IMBA und Letztautor der Publikation, war von den Ergebnissen überrascht: „Vor vielen Jahren war ich in Kanada dabei, als die tumorunterdrückende Wirkung von HACE1 entdeckt wurde. Wie der Mechanismus funktioniert, wusste niemand. Jetzt zeigt sich, dass diese Wirkung zustande kommt, in dem HACE1 direkt in das Schicksal der Zelle eingreift und bestimmt, ob die Zelle lebt, stirbt und vor allem, wie sie stirbt. Das ist eine völlig neue Entdeckung.“

In der Studie zeigte sich auch, dass die bei Mäusen nachgewiesenen Darmentzündungen und der gehäuft auftretende Darmkrebs durch eine genetische Blockade des Todesrezeptors stark gebessert werden konnten. An diesem Ansatz wollen die Wissenschaftler nun weiterforschen.