Medikamenteninduzierte zelluläre Membrankomplexe induzieren Krebszelltod
Neuer subzellulärer Komplex entdeckt
Alte Moleküle und neue Komplexe: Forscher des Hollings Cancer Center an der Medical University of South Carolina (MUSC) haben Zellmembran-Komplexe namens Ceramidosomen entdeckt, die ein neues Ziel für Medikamente zum Abtöten von Krebszellen sein könnten. Diese Entdeckung begann, als man die unerwartete krebszelltötende Aktivität eines von der FDA zugelassenen Multiple-Sklerose-Medikaments namens FTY720 (Gilenya, Novartis) herausfand.
"Diese Komplexe sind wirklich interessant, da sie sich in der Zellmembran bilden und die Zellen zur Explosion bringen", sagt Dr. Besim Ogretmen, Stiftungslehrstuhl für Lipidomics & Drug Discovery im SmartState Center for Lipidomics, Pathobiology and Therapy am Hollings Cancer Center und Professor in der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie.
Das Ogertmen-Labor prägte den Begriff "Ceramidosom", als sie diese komplexe Struktur identifizierten, die sich aus Lipid-(Fett-)molekülen namens Ceramid und zwei weiteren Proteinkomponenten zusammensetzte. Die Identifizierung von "-somes" ist in den letzten Jahren gewachsen, da die Forscher immer besser verstehen, welche einzelnen Moleküle zu wichtigen, aber bisher unbekannten Funktionen zusammenkommen.
Einfach ausgedrückt, ist eine Zelle wie eine Eizelle und die Zellmembran wie die Eierschale. So wie Eierschalen winzige Öffnungen oder Poren haben, die es Luft und Feuchtigkeit ermöglichen, sich ein- und auszubreiten, haben Zellmembranen Tausende von Poren. Ceramide sind Ketten von Lipidmolekülen, die sich in der Zellmembran befinden und eine Funktion bei der Kontrolle des Zelltods haben. Das Forschungsteam von Ogretmen entdeckte, dass Ceramide mit anderen Molekülen zusammenkommen und eine neue Art von Zellmembranporen bilden können: Ceramidosomen.
Ceramidosomen sind große Membranporen, die die Zellmembran zur Wellenbildung anregen. Eine geriffelte Zellmembran ist schwach, und die Zelle explodiert und stirbt, ähnlich wie eine zerbrochene Eierschale den Inhalt des Eis nicht enthalten kann.
Das Ogretmen Lab untersucht seit vielen Jahren die vielfältigen biologischen Funktionen von Lipidmolekülen wie Ceramiden. FTY720 ist jedoch ein von der FDA zugelassenes Medikament, das auch eine Rolle bei der Krebsbekämpfung spielt, zum Teil durch Induktion von Ceramidosomen in der Zellmembran. Als Forscher FTY720 auf Krebszellen auflegten, waren sie überrascht, als sie feststellten, dass die Krebszellen sterben. Mit FTY720 als Werkzeug, um zu untersuchen, was vor sich ging, machte sich das Ogretmen-Labor daran, zu verstehen, wie die Krebszellen sterben.
Der Schwerpunkt des Labors lag auf der Untersuchung, ob die Ceramidproduktion eine Rolle bei dem beobachteten FTY720-getriebenen Krebszelltod spielt. Das Medikament ist zur Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Es funktioniert, indem es die Aktivität des Immunsystems reduziert, aber es muss zuerst von der Leber speziell modifiziert werden, um zur Immunsuppression beizutragen.
Das Ogretmen-Labor fand heraus, dass dieses Medikament Krebszellen ohne den Schritt der Lebermodifikation tötet. FTY720 aktiviert Moleküle, die eine Tumorunterdrückung induzieren. Wie eine Kettenreaktion wendet das Medikament Krebszellen gegen sich selbst. Dies ist eine neuartige Methode des Zelltods aufgrund der beteiligten Moleküle und der Art und Weise, wie die Zelle im Wesentlichen explodiert. Wenn die Bildung des Ceramidosoms verhindert wird, sterben die mit Medikamenten behandelten Zellen nicht ab. Dabei zeigte sich, dass die Ceramidosomenbildung integraler Bestandteil des medikamenteninduzierten Krebszelltods ist.
Die erste Entdeckung des Labors hat den Weg für viele weitere Studien geebnet. Detailliertere molekulare Studien sind notwendig, um festzustellen, wie die Ceramidosomen aktiviert werden und sich in der Zellmembran bewegen. Sie können auch andere Funktionen haben als den Zelltod zu verursachen. So fanden sie beispielsweise auch heraus, dass bestimmte Zellen wie Keimbahnstammzellen auch ohne FTY720-Behandlung Ceramidosomen aufweisen.
Diese ersten Ergebnisse sind ein positiver Schritt auf der Suche nach wirksameren Krebsmedikamenten. Da FTY720 von der FDA zugelassen ist, besteht die Möglichkeit, dass es off-label für Krebsbehandlungen verwendet werden kann. Verschiedene Versionen des Medikaments werden auch untersucht, um Modifikationen zu finden, die noch immer Krebszellen abtöten, aber das Immunsystem nicht unterdrücken. Wie gute Detektive bewegen sich die Forscher Hinweis für Hinweis, um die unbekannten Funktionen dieses neu entdeckten Ceramidosomen-Komplexes herauszufinden. Mit FTY720 als Werkzeug zur Induktion von Ceramidosomen wollen die Forscher den Fortschritt auf dem Weg von der Laborbank zum Patientenbett beschleunigen.
"Das Verständnis der grundlegenden Mechanismen, wie Krebszellen unkontrolliert wachsen, ist ein Schlüssel zur Entwicklung effektiverer Medikamente, um sie zu töten, und das ist unser Ziel", sagt Ogretmen.
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