Stau in der Zelle
Forscherteam hat entschlüsselt, wie Zellen überleben, wenn mitochondriale Proteine fehlgeleitet werden
Ein Team um Prof. Dr. Bettina Warscheid von der Universität Freiburg und Prof. Dr. Agnieszka Chacinska vom Internationalen Institut für Molekular- und Zellbiologie in Warschau/Polen hat den Mechanismus „Unfolded Protein Response activated by mistargeting of proteins“, kurz UPRam, entdeckt: Dieser schützt Zellen davor, dass sich in ihrem Inneren zu viele mitochondriale Vorläuferproteine anstauen, die ihr Ziel – das Mitochondrium – wegen eines Defekts im Proteinimportsystem verfehlt haben. Die Studie zeigt, wie die Zelle auf Stress reagiert, der durch Proteinanstau ausgelöst wird, um sich ihr Überleben zu sichern. Die Daten können helfen, die Mechanismen alterungsbedingter und neurodegenerativer Erkrankungen zukünftig besser zu verstehen. Diese gehen häufig mit einer mitochondrialen Dysfunktion und Störungen bei der Erhaltung des Gleichgewichtszustandes der Zelle einher.
Mitochondrien benötigen mehr als tausend Proteine, um ihre vielfältigen Funktionen erfüllen zu können. Die Mehrzahl der mitochondrialen Proteine wird im Zytosol, der Zellflüssigkeit, hergestellt und muss anschließend in die Mitochondrien transportiert werden. Ist dieser Proteinimport gestört, kommt es zu Fehlfunktionen der Mitochondrien sowie zur Ansammlung mitochondrialer Vorläuferproteine im Zytosol.
Wie die Zelle auf den daraus resultierenden Stress reagiert, war bislang nicht bekannt. Um diese Frage beantworten zu können, haben Dr. Silke Oeljeklaus und Dr. Sebastian Wiese aus Warscheids Forschungsteam mithilfe der hochauflösenden Massenspektrometrie untersucht, wie das Proteom der Zellen mit einem gestörten mitochondrialen Proteinimport verändert ist. Das Proteom einer Zelle umfasst alle Proteine, die in dieser zu einem bestimmten Zeitpunkt vorhanden sind. Auf Grundlage dieser Daten entdeckte das Forschungsteam, dass der Mechanismus UPRam zwei Hauptwege beinhaltet, mit denen sich die Zelle bei fehlerhaftem mitochondrialen Proteinimport schützt: Erstens hemmt sie die Translation, um einer weiteren Ansammlung mitochondrialer Vorläuferproteine entgegenzuwirken. Zweitens aktiviert die Zelle das Proteasom, die den bereits vorhandenen Proteinanstau behebt.
Um UPRam nachzuweisen, haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Aktivierung des Proteasoms durch künstlich fehlgeleitete mitochondriale Proteine von der Hemmung der Translation entkoppelt. Sie zeigten so, dass die Zelle ihr inneres Gleichgewicht aufrechterhält, weil sie den Status der Mitochondrien und Mechanismen für die Regulation der zellulären Proteinhomöostase aufeinander abstimmt. Die Zelle aktiviert das Proteasom, indem sie dieses effizienter zusammenbaut, und reagiert somit direkt auf die Menge der Proteine, die nicht in Mitochondrien importiert werden konnten.
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