Gehirnentwicklung: Auf das richtige Timing kommt es an
Bei der Gehirnentwicklung sind Stammzellen, die für die Generierung einer enormen Anzahl und Vielfalt von Zellen verantwortlich sind, auf molekulare Signale angewiesen. Der Liste von Signalen, die dabei die zeitliche Koordinierung neuronaler Stammzellen sicherstellt, konnten Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung (FLI) in Jena nun einen neuen, unerwarteten Mechanismus hinzufügen. Dieser Prozess schafft die Grundlage für neue Ansätze zur Stimulierung der Selbsterneuerung und Regenerationsfähigkeit adulter Hirnstammzellen, um Neurodegeneration und andere Hirnverletzungen behandeln zu können.
Stammzellen sind das Reservoir, aus dem im Entwicklungsverlauf unterschiedlichste Zell- und Gewebetypen eines Organismus gebildet werden können. Während der embryonalen Entwicklung des Gehirns durchlaufen neuronale Stammzellen eine Reihe streng geregelter Entwicklungsphasen, was für die geregelte Bildung von Nervenzellen (Neuronen) und Stützgewebszellen von höchster Wichtigkeit ist. Der richtige Zeitpunkt des Umschaltens zur Bildung von Nervenzellen reguliert die Balance zwischen Vermehrung, Selbsterneuerung und Verbrauch des Vorrates an Stammzellen und somit das Wachstum des Gehirns, aber auch die Neubildung von Nervenzellen im Erwachsenenalter.
Timing beeinflusst das Schicksal von Stammzellen
Wie Musiker eines Philharmonischen Orchesters, die für ihren Einsatz auf ein Zeichen des Dirigenten warten, folgen neuronale Stammzellen, die für die Bildung des Gehirns zuständig sind, den Anweisungen molekularer Signale, um den richtigen Zeitpunkt nicht zu verpassen. Der Liste von Signalen, die sicherstellen, dass die neuronalen Stammzellen bei der Gehirnentwicklung „im Takt bleiben“, konnten Wissenschaftler des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena in Zusammenarbeit mit Kollegen aus Deutschland, China und Frankreich eine neuen und unerwarteten Mechanismus hinzufügen. Dieser Mechanismus schafft die Grundlage für neue Ansätze zur Stimulierung der Selbsterneuerung und Regenerationsfähigkeit adulter (erwachsener) Hirnstammzellen bei der Behandlung von Neurodegeneration und anderer Verletzungen des Gehirns. Die Ergebnisse wurden jetzt in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell online veröffentlicht.
„Weicht das Timing, also die zeitliche Abfolge der Übergänge, nur geringfügig ab, sind weitreichende Veränderungen in der Anzahl der Neuronen und letztendlich in der Größe des Gehirns die Folge,“ erklärt Professor Zhao-Qi Wang, Leiter der Arbeitsgruppe "Genomische Stabilität" am FLI und Leiter der Studie. Mit anderen Worten, das „richtige Timing ist für das Schicksal der neuronalen Stammzellen von grundlegender Bedeutung und für den Aufbau der notwendigen feinen Architektur des Gehirns essentiell".
Trrap steuert Balance zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung
Die Forscher entdeckten, dass das Trrap-Protein, bisher vor allem durch seine Rolle bei der Genexpression bekannt, bei der Entwicklung des Gehirns verhindert, das aktiv teilende neuronale Vorläuferzellen „herumtrödeln“. Fehlt Trrap dagegen, dann nimmt die Zahl der aktiv teilenden Zellen ab und sie verlieren vorzeitig ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung in Nervenzellen. "Die Erhaltung dieses Gleichgewichts wird durch Trrap sichergestellt, da es die ausreichende Verfügbarkeit Nervenzellen-produzierender Vorläuferzellen zum Aufbau eines gesunden Gehirns gewährleistet", betont Wang.
Werden Gene angeschaltet, um als Vorlage zum Bau von Proteinen zu dienen, dann muss sich die eng gewickelte DNA genau so weit entfalten, dass die kodierte genetische Information von der Transkriptionsmaschinerie abgelesen werden kann. Dieser Zugang wird hauptsächlich durch Enzyme ermöglicht, die chemische Markierungen an Histon- Spulen anbringen und so dafür sorgen, dass die DNA innerhalb des Zellkerns ordentlich gefaltet bleibt. Eine der am besten untersuchten Modifikationen ist das Anbringen von Acetyl-Gruppen durch das Enzym Histon-Acetyl-Transferase (HAT). Das Trrap-Protein fungiert dabei als so genannter Co-Faktor oder unverzichtbarer Gehilfe.
Histon-Modifikation und Zellzyklus-Kontrolle
Histon-Modifikationen - oft als epigenetische Veränderungen bezeichnet - spielen bei der Erstellung charakteristischer Genexpressionsmuster, die für die Selbsterneuerung und Differenzierung von Stammzellen unerlässlich sind, eine wichtige Rolle, sind aber im Detail noch nicht voll verstanden. "Wir wissen bis jetzt noch sehr wenig über die spezifischen molekularen Mechanismen, die die funktionelle Verbindung zwischen epigenetischen Mustern und dem Schicksal von Stammzellen darstellen", erklärt Dr. Alicia Tapias, Post-Doktorandin in der Arbeitsgruppe Wang.
Um mehr darüber zu erfahren, generierten die Forscher Mäuse, denen das Protein Trrap im zentralen Nervensystem fehlte. Erste Untersuchungen neugeborener Mäuse zeigten schwere Entwicklungsschäden im zentralen Nervensystem: die Gehirne waren um etwa 40 Prozent kleiner und wiesen weniger sich teilende Zellen und Schäden im Cortex auf - der größten Hirnstruktur und dem Sitz höherer kognitiver Funktionen.
Die Verfolgung des Schicksals neuronaler Stammzellen bei der Embryonalentwicklung zeigte, dass eine hoch proliferative Subpopulation von neuronalen Stammzellen - auch als apikale Vorläuferzellen bekannt - vorzeitig in basale Vorläuferzellen differenziert, die zwar noch zur Erzeugung von Nervenzellen geeignet sind, sich bei Mäusen jedoch nicht mehr vermehren. Die Genexpressionsanalyse Trrap-defizienter Zellen erbrachte erste Hinweise darauf, warum sich das Schicksal apikaler Vorläuferzellen verändert: Der Trrap-Verlust verringert die Expression von Zellzyklus-Genen, speziell denen der E2F-Familie, die eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle der Zellteilung einnehmen.
“Die Länge des Zellzyklus apikaler Vorläuferzellen, denen Trrap fehlt, ist doppelt so lang, wie bei normalen Kontrollzellen, während sie bei basalen Vorläuferzellen nur geringfügig verzögert ist”, erklärt Dr. Tapias. „Durch Überexpression der Zellzyklus-Aktivatoren Cyclin A2 und Cyclin B1 in Trrap-defizienten neuronalen Vorläuferzellen beschleunigt sich der Zyklus wieder und verhindert, dass die Zellen vorzeitig differenzieren“.
„Unsere Experimente zeigen, dass für das Schicksal neuronaler Vorläuferzellen bei der Gehirnentwicklung der Histon-Acetylierung eine besondere Rolle zukommt. Trrap reguliert die Aktivierung einer spezifischen Gruppe von Zellzyklus-Genen und ist damit für die gesunde Gehirnentwicklung entscheidend", erklärt Prof. Wang. Diese Ergebnisse der Forscher tragen zum Verständnis der epigenetischen Steuerung im neurologischen Verlauf und dem Schicksal adulter Stammzellen in unserem Gehirn bei und „liefern die Grundlage für mögliche Ansätze zur Stimulierung der Regenerationsfähigkeit und Selbsterneuerung adulter Hirnstammzellen bei der Behandlung von Neurodegeneration oder Hirnverletzungen."
Originalveröffentlichung
Tapias A, Zhou ZW, Shi Y, Chong Z, Wang P, Groth M, Platzer M, Huttner W, Herceg Z, Yang YG, Wang ZQ. Trrap-dependent histone acetylation specifically regulates cell cycle gene transcription to control neural progenitor fate decisions. Cell Stem Cell (2014)
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