Neue Erkenntnisse darüber, wie die Vogelgrippe die Artengrenze überwindet
Wie ein Schlüsselenzym des Vogelgrippevirus mutieren kann, damit sich das Virus in Säugetieren vermehren kann
In den letzten Jahren haben Maßnahmen des öffentlichen Gesundheitswesens, Überwachung und Impfung dazu beigetragen, die Auswirkungen saisonaler Grippeepidemien, die durch die menschlichen Influenzaviren A und B verursacht werden, deutlich zu verringern. Ein möglicher Ausbruch der Vogelgrippe A (allgemein als "Vogelgrippe" bekannt) bei Säugetieren, einschließlich Menschen, stellt jedoch eine erhebliche Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar.
Struktur des Influenzavirus-Replikationskomplexes, bestehend aus zwei viralen Polymerasen (dunkle und helle Farben) in Wechselwirkung mit menschlichem ANP32 (lila).
Isabel Romero Calvo/EMBL
Die Cusack-Gruppe am EMBL Grenoble untersucht den Replikationsprozess von Influenzaviren. Eine neue Studie dieser Gruppe wirft ein Licht auf die verschiedenen Mutationen, die das Vogelgrippevirus durchlaufen kann, um sich in Säugetierzellen zu vermehren.
Einige Vogelgrippestämme können schwere Erkrankungen und Todesfälle verursachen. Glücklicherweise verhindern bedeutende biologische Unterschiede zwischen Vögeln und Säugetieren normalerweise, dass sich die Vogelgrippe von Vögeln auf andere Arten ausbreitet. Um Säugetiere zu infizieren, muss das Vogelgrippevirus mutieren, um zwei Haupthindernisse zu überwinden: die Fähigkeit, in die Zelle einzudringen und sich innerhalb dieser Zelle zu vermehren. Um eine Epidemie oder Pandemie auszulösen, muss es auch die Fähigkeit erwerben, von Mensch zu Mensch übertragen zu werden.
Sporadische Ansteckungen von Wild- und Haussäugetieren mit der Vogelgrippe werden jedoch immer häufiger. Besonders besorgniserregend ist die jüngste unerwartete Infektion von Milchkühen in den USA mit einem H5N1-Vogelgrippestamm, der bei Rindern endemisch werden könnte. Dies könnte die Anpassung an den Menschen erleichtern, und in der Tat wurden einige Fälle der Übertragung auf den Menschen gemeldet, die bisher nur zu leichten Symptomen führten.
Im Mittelpunkt dieses Prozesses steht die Polymerase, ein Enzym, das die Replikation des Virus in den Wirtszellen steuert. Dieses flexible Protein kann sich entsprechend den verschiedenen Funktionen, die es während der Infektion ausübt, neu anordnen. Dazu gehören die Transkription - das Kopieren der viralen RNA in Boten-RNA zur Herstellung viraler Proteine - und die Replikation - das Anfertigen von Kopien der viralen RNA zur Verpackung in neue Viren.
Die virale Replikation ist ein komplexer Prozess, an dem zwei virale Polymerasen und ein Wirtszellprotein - ANP32 - beteiligt sind. Zusammen bilden diese drei Proteine den Replikationskomplex, eine molekulare Maschine, die die Replikation durchführt. ANP32 ist als "Chaperon" bekannt, was bedeutet, dass es als Stabilisator für bestimmte zelluläre Proteine fungiert. Dies kann es dank einer Schlüsselstruktur - seinem langen Säureschwanz - tun. Im Jahr 2015 wurde entdeckt, dass ANP32 für die Replikation des Influenzavirus von entscheidender Bedeutung ist, seine Funktion war jedoch nicht vollständig geklärt.
Die Ergebnisse der neuen Studie zeigen, dass ANP32 als Brücke zwischen den beiden viralen Polymerasen - Replicase und Encapsidase genannt - fungiert . Die Namen spiegeln die beiden unterschiedlichen Konformationen wider, die die Polymerasen einnehmen, um zwei verschiedene Funktionen zu erfüllen - die Erstellung von Kopien der viralen RNA(Replikase) und die Verpackung der Kopie in eine Schutzhülle mit Hilfe von ANP32(Enkapsidase).
Mit seinem Schwanz fungiert ANP32 als Stabilisator für den Replikationskomplex, so dass er sich in der Wirtszelle bilden kann. Interessanterweise unterscheidet sich der ANP32-Schwanz zwischen Vögeln und Säugetieren, obwohl der Kern des Proteins sehr ähnlich bleibt. Dieser biologische Unterschied erklärt, warum sich das Vogelgrippevirus in Säugetieren und Menschen nicht so leicht replizieren lässt.
"Der Hauptunterschied zwischen dem aviären und dem menschlichen ANP32 ist eine 33-Aminosäuren-Insertion im aviären Schwanz, und die Polymerase muss sich an diesen Unterschied anpassen", erklärt Benoît Arragain, Postdoktorand in der Cusack-Gruppe und Erstautor der Veröffentlichung. "Damit sich die an die Vögel angepasste Polymerase in menschlichen Zellen replizieren kann, muss sie bestimmte Mutationen erwerben, um menschliches ANP32 nutzen zu können".
Um diesen Prozess besser zu verstehen, erhielten Arragain und seine Mitarbeiter die Struktur der Replikase- und Enkapsidasekonformationen einer an den Menschen angepassten Vogelgrippe-Polymerase (vom Stamm H7N9), während sie mit dem menschlichen ANP32 interagierten. Diese Struktur gibt detaillierte Informationen darüber, welche Aminosäuren für die Bildung des Replikationskomplexes wichtig sind und welche Mutationen der Vogelgrippe-Polymerase die Anpassung an Säugetierzellen ermöglichen könnten.
Um diese Ergebnisse zu erhalten, führte Arragain in vitro Experimente am EMBL Grenoble durch und nutzte dabei die Eukaryotic Expression Facility, die biophysikalische Plattform ISBG und die Kryo-Elektronenmikroskopie-Plattform, die im Rahmen der Partnerschaft für Strukturbiologie zur Verfügung steht. "Wir haben auch mit der Gruppe Naffakh am Institut Pasteur zusammengearbeitet, die zelluläre Experimente durchführte", fügt Arragain hinzu. "Darüber hinaus haben wir die Struktur des menschlichen Influenza-Replikationskomplexes vom Typ B erhalten, der dem von Influenza A ähnelt.
Diese neuen Erkenntnisse über den Influenza-Replikationskomplex können genutzt werden, um Polymerase-Mutationen in anderen ähnlichen Stämmen des Vogelgrippevirus zu untersuchen. Es ist daher möglich, die am H7N9-Stamm gewonnene Struktur zu verwenden und sie an andere Stämme wie H5N1 anzupassen.
"Die Bedrohung durch eine neue Pandemie, die durch hoch pathogene, an den Menschen angepasste Vogelgrippestämme mit hoher Sterblichkeitsrate ausgelöst wird, muss ernst genommen werden", sagte Stephen Cusack, leitender Wissenschaftler am EMBL Grenoble, der die Studie leitete und sich seit 30 Jahren mit Influenzaviren befasst. "Eine der wichtigsten Reaktionen auf diese Bedrohung ist die Überwachung von Mutationen des Virus im Feld. Die Kenntnis dieser Struktur ermöglicht es uns, diese Mutationen zu interpretieren und zu beurteilen, ob sich ein Stamm auf dem Weg der Anpassung befindet, um Säugetiere zu infizieren und zu übertragen."
Diese Ergebnisse sind auch im Hinblick auf die langfristige Entwicklung von Grippemitteln nützlich, da es keine Medikamente gibt, die speziell auf den Replikationskomplex abzielen. "Aber das ist erst der Anfang", so Cusack. "Als Nächstes wollen wir verstehen, wie der Replikationskomplex dynamisch arbeitet, mit anderen Worten, wir wollen genauer wissen, wie er aktiv die Replikation durchführt." Die Gruppe hat bereits ähnliche Studien über die Rolle der Influenza-Polymerase im viralen Transkriptionsprozess erfolgreich durchgeführt.
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Originalveröffentlichung
Benoît Arragain, Tim Krischuns, Martin Pelosse, Petra Drncova, Martin Blackledge, Nadia Naffakh, Stephen Cusack; "Structures of influenza A and B replication complexes give insight into avian to human host adaptation and reveal a role of ANP32 as an electrostatic chaperone for the apo-polymerase"; Nature Communications, Volume 15, 2024-8-19
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