Medikamentenkandidat kann latente HIV-infizierte Zellen "demaskieren" und sie für die Zerstörung markieren
Entdeckung zeigt möglichen Weg zur Beseitigung des Virusreservoirs auf, das mit vorhandenen antiretroviralen Medikamenten nicht beseitigt werden kann
Wissenschaftler der University of Pittsburgh School of Medicine haben Arzneimittelkandidaten identifiziert, die vielversprechend sind, um die Fähigkeit von HIV, der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen, umzukehren.
Die in der Zeitschrift Cell Chemical Biology beschriebene Entdeckung zeigt einen möglichen Weg zur Beseitigung des viralen Reservoirs auf, das mit den vorhandenen antiretroviralen Medikamenten nicht beseitigt werden kann. Dieses Reservoir verhindert, dass Menschen vollständig von HIV geheilt werden, selbst wenn ihre Viruslast in Standardtests nicht mehr nachweisbar ist.
"Wir haben hervorragende antiretrovirale Medikamente, die HIV unterdrücken, aber leider kann keines von ihnen das Virus beseitigen. Wenn ein HIV-Infizierter seine Medikamente nicht mehr einnimmt, kommt es zu einem Rückfall der Infektion", sagte der Hauptautor Thomas Smithgall, Ph.D., William S. McEllroy Professor und ehemaliger Vorsitzender der Abteilung für Mikrobiologie und Molekulargenetik der Pitt School of Medicine. "HIV bildet ein Reservoir infizierter Zellen, die auch unter einer antiretroviralen Therapie inaktiv bleiben und vom Immunsystem nicht entdeckt werden. Wir glauben, dass wir einen Schlüssel zur Entlarvung dieses Reservoirs gefunden haben."
Die Forschung konzentriert sich auf HIV Nef, ein virales Protein, das nach einer HIV-Infektion in großen Mengen exprimiert wird. In den letzten drei Jahrzehnten haben Smithgalls Team und andere gezeigt, dass Nef das Immunsystem daran hindern kann, infizierte Zellen zu zerstören, indem es Anzeichen des Virus auf der Zelloberfläche blockiert oder "versteckt". Doch im Gegensatz zu anderen HIV-Proteinen, die während der Infektion exprimiert werden, ist Nef ein schwieriges Ziel für die Entwicklung von Medikamenten.
"Ein Protein wie Nef wird oft als unbehandelbar angesehen, weil es keine definierte Bindungsstelle für die Wirkung von Medikamenten hat", sagte die Hauptautorin Lori Emert-Sedlak, Ph.D., außerordentliche Professorin für Mikrobiologie und Molekulargenetik an der Pitt. "Unsere bestehenden Nef-Inhibitoren, die nur an Nef binden, blockieren einige Nef-Funktionen sehr gut, berühren aber nicht andere Funktionen, von denen viele für die HIV-Infektion entscheidend sind."
Daher verfolgte das Forschungsteam einen anderen Ansatz. Anstatt nach einem Medikamentenmolekül zu suchen, das nur eine oder zwei Nef-Funktionen blockiert, suchten sie nach einem Wirkstoff, der das Protein für den Abbau in infizierten Zellen markiert. Der Abbau des Nef-Proteins würde alle seine Funktionen blockieren, einschließlich der HIV-Infektion und -Replikation. Außerdem würden die HIV-Antigene auf der Oberfläche der infizierten Zellen wiederhergestellt, so dass sie für das Immunsystem zur Zerstörung sichtbar würden.
In Zusammenarbeit mit Co-Autor Colin Tice, Ph.D., einem leitenden Forschungschemiker beim Biotechnologieunternehmen Fox Chase Therapeutics Discovery, Inc. (FCTDI), identifizierte das Team zunächst kleine Moleküle, die an das Nef-Protein binden. Diese Nef-Binder wurden dann an ein zweites Molekül gekoppelt, das das Nef-Protein für die Zerstörung durch einen natürlichen zellulären Prozess markiert. Die daraus resultierenden Wirkstoffkandidaten - Proteolyse-Targeting-Chimären (PROTACs) genannt - lösten den Abbau von Nef aus, wodurch die HIV-Replikation in den Zielzellen unterdrückt wurde und Anzeichen für eine Wiederherstellung der Immunreaktion zu erkennen waren.
"Im Allgemeinen hat der PROTAC-Ansatz bei den Arzneimittelherstellern für viel Aufregung gesorgt, aber sie waren fast ausschließlich auf Proteine ausgerichtet, die an Krebserkrankungen beteiligt sind", sagte Smithgall. "Unsere Nef-gerichteten PROTACs sind eines der ersten Beispiele, die auf Infektionskrankheiten abzielen. Theoretisch sollte dieser Ansatz auch auf Proteine anderer Viren anwendbar sein, die ähnliche Funktionen wie HIV Nef haben".
Die Forschung wurde zum Teil mit einem Technologietransferzuschuss für kleine Unternehmen von den National Institutes of Health finanziert, der akademische Wissenschaftler mit kleinen Unternehmen zusammenbringen soll, in diesem Fall mit FCTDI, das seinen Sitz in Doylestown, Pa. Ziel der wettbewerbsintensiven Zuschüsse ist es, die Kommerzialisierung vielversprechender Entdeckungen zu beschleunigen, damit sie schneller in die Klinik gelangen.
Smithgall ist zwar begeistert von dem Potenzial der Nef PROTACs, eines Tages HIV-Infektionen zu behandeln, gibt aber zu bedenken, dass noch einige wichtige Schritte erforderlich sind, bevor sie an Menschen getestet werden können. Sein Team wird gleichzeitig präklinische Tests an Tiermodellen durchführen, die Nef-Signalwege kartieren, um genau zu erfahren, wie die PROTACs in den Zellen wirken, und fortschrittliche kristallografische Verfahren einsetzen, um die Struktur des Nef-Proteins im Komplex mit dem PROTAC-Molekül und der für seinen Abbau verantwortlichen zellulären Maschinerie zu bestimmen.
"Ein kleines Molekül zu finden, das selektiv an Nef bindet, war der schwierigste Teil", sagte Smithgall. "Jetzt müssen wir mit der Optimierung der medizinischen Chemie weitermachen und sehen, wie gut es gegen das HIV-Reservoir in einem Tiermodell wirkt."
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