Eine Revolution bei der Vorhersage der Kristallstruktur von Arzneimitteln

Viele mögliche Anwendungen quantenmechanischer Berechnungen in der pharmazeutischen Industrie

14.11.2023

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Physiker der Universität Luxemburg haben zusammen mit Experten von Avant-garde Materials Simulation (AMS) und sieben Pharmaunternehmen den Stand der Technik bei der Modellierung und Vorhersage der freien Energie von Kristallen neu definiert. Ihre Arbeit, die kürzlich in Nature veröffentlicht wurde, zeigt, dass die Stabilität von Kristallformen unter realen Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen durch Computersimulationen zuverlässig und kostengünstig vorhergesagt werden kann.

Es ist bekannt, dass die physikalischen Eigenschaften (Stabilität, Löslichkeit usw.), die für die Leistung pharmazeutischer und funktioneller Materialien entscheidend sind, stark von der Festkörperform und von Umweltfaktoren wie Temperatur und relativer Feuchtigkeit abhängen. Da die pharmazeutische Industrie erkannt hat, dass spät auftretende, stabilere Formen zum Verschwinden von Polymorphen und möglicherweise zur Marktrücknahme eines lebensrettenden Medikaments führen können, hat sie stark in Screening-Plattformen für feste Formen investiert.

Die quantitative Messung der Unterschiede in der freien Energie zwischen kristallinen Formen ist keine geringe Herausforderung. Metastabile Kristallformen lassen sich nur schwer in reiner Form herstellen, und sie sind häufig anfällig für die Umwandlung in stabilere Formen. Die Möglichkeit, freie Energien rechnerisch zu modellieren, bedeutet, dass die Risiken, die von physikalischer Instabilität ausgehen, für alle Systeme verstanden und gemildert werden können, auch für solche, die experimentell nicht zugänglich sind. Der Mangel an zuverlässigen experimentellen Vergleichsdaten war ein großer Engpass bei der Entwicklung von Berechnungsmethoden zur genauen Vorhersage von Unterschieden in der freien Energie zwischen Festkörpern. In der Literatur finden sich nur wenige Berichte, und ein Großteil der experimentellen Daten zur Bestimmung der freien Energie von Molekülen von pharmazeutischem Interesse ist einfach nicht öffentlich zugänglich.

Um diese Herausforderung zu meistern, haben Experten aus Wissenschaft und Industrie den ersten zuverlässigen experimentellen Maßstab für die Unterschiede in der freien Energie zwischen Festkörpern für chemisch unterschiedliche, industriell relevante Systeme zusammengestellt. Anschließend haben sie diese freien Energiedifferenzen mit Hilfe verschiedener Methoden vorhergesagt, die von der Gruppe von Prof. Alexandre Tkatchenko am Fachbereich Physik und Materialwissenschaften der Universität Luxemburg entwickelt und von Dr. Marcus Neumann und seinem Forscherteam bei Avant-garde Materials Simulation weiter verbessert wurden. Ohne empirischen Input konnten diese Berechnungen mit Hilfe von High Performance Computing (HPC) Daten von sieben Pharmaunternehmen mit überraschender Genauigkeit vorhersagen und erklären. Die möglichen zukünftigen Auswirkungen dieser Arbeit sind vielfältig, und diese jüngste Entwicklung ist nur eine von vielen möglichen Anwendungen quantenmechanischer Berechnungen in der pharmazeutischen Industrie.

"Ich bin begeistert zu sehen, wie die in meiner akademischen Gruppe entwickelten Berechnungsmethoden innerhalb weniger Jahre zur zuverlässigen Vorhersage der energetischen Eigenschaften von Arzneimittelkristallformen in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt wurden und damit die traditionelle Grenze zwischen Forschung und industrieller Innovation durchbrochen haben", bemerkt Prof. Tkatchenko.

"Wir verdanken einen guten Teil unseres Erfolges den Visionären unter unseren Kunden, die es uns ermöglicht haben, ein industrielles Arbeitsumfeld mit einem akademischen Touch zu schaffen, das die Kreativität auf der Grundlage von Grundwerten wie Ehrlichkeit, Integrität, Ausdauer, Teamgeist und echter Sorge für Mensch und Umwelt fördert", betont Dr. Marcus Neuman, Gründer und Geschäftsführer von AMS.

"Es ist keine Kleinigkeit, Verbindungen zwischen der Grundlagenwissenschaft, dem Hochleistungsrechnen und großen Industrieunternehmen herzustellen, um einen nachhaltigen Einfluss auf die Zukunft der Gesundheit zu haben", sagte Prof. Jens Kreisel, Rektor der Universität Luxemburg. "Wir nehmen unsere Aufgabe sehr ernst, ein Ökosystem zu schaffen, in dem Forscher den gesellschaftlichen Wandel zum Guten vorantreiben können."

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