Verwandlungskünstler Lysosom

Auf dem Weg zu Wirkstoffen gegen neurodegenerative oder metabolische Erkrankungen

30.10.2023

Lysosomen haben wichtige Aufgaben in Zellen und Geweben, sie steuern sowohl den Stoffabbau als auch Zellteilung und -wachstum. Wie beides mit dem Nährstoffangebot in der Zelle zusammenhängt, hat ein Team um Prof. Volker Haucke und Dr. Michael Ebner vom FMP untersucht. Die Forschenden konnten erstmals zeigen, dass Lysosomen massiv umgebaut werden. Dabei fungiert ein Signallipid als Schalter zwischen beiden Zuständen. Die Ergebnisse könnten zur Entwicklung von Wirkstoffen genutzt werden, die Zellen von Patienten mit neurodegenerativen oder metabolischen Erkrankungen gezielt dazu anregen, schädliche Eiweißmoleküle im Zellinneren abzubauen.

Das Nährstoffangebot im Körper ändert sich ständig. Nach einem ausgedehnten Menü etwa haben die Zellen viel mehr Nährstoffe zur Verfügung als am Ende einer langen Nacht ohne Essen. „Für alle Zellen und Gewebe ist es wichtig, in einer Weise auf die aktuelle Nahrungszufuhr reagieren zu können, dass bestimmte Grundbausteine im Zellinnern stets vorhanden sind“, sagt Prof. Volker Haucke, Direktor am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP). Diese Grundbausteine werden in einem Abbaustoffwechsel (Katabolismus) gewonnen, in dessen Verlauf aufgenommene Nährstoffe in kleine Bestandteile abgebaut werden, aus denen die Zelle dann die benötigten Moleküle aufbaut.

Dafür sind u.a. Lysosomen zuständig, eine zellinterne Struktur. Gleichzeitig sind sie die zentrale Messtelle, die ermittelt, ob das Nahrungsangebot in der Zelle gut oder schlecht ist. Bei gutem Angebot ist der Signalweg mTOR auf den Lysosomen aktiviert, der Zellteilung und -wachstum veranlasst. Bei Nährstoffmangel wird der mTOR-Komplex abgeschaltet, um die katabolen Programme zu fördern. Damit vereinen Lysosomen zwei entgegengesetzte Aufgaben: Abbau und Aufbau. „Bislang wusste man nicht, ob es verschiedene Typen von Lysosomen in der Zelle gibt oder ob sie sich ändern. Dieser fundamentalen Frage haben wir uns in unserer Untersuchung gewidmet“, sagt Michael Ebner, Zellbiologe am FMP und Hauptautor der Studie.

Die Forschenden analysierten das Verhalten von Lysosomen in Zellen, die binnen ein bis zwei Stunden vom gefütterten in den Hungerzustand überführt wurden, per Lichtmikroskop. So war es möglich, die mit fluoreszierenden Markern ausgestatteten Organellen im Detail und in 3D zu beobachten. Außerdem entwickelte das Team biochemische Methoden, um Lysosomen in beiden Zuständen zu charakterisieren. „Wir konnten sehen, dass die Zelle drastisch umbaut, wenn sich das Nahrungsangebot ändert“, berichtet Volker Haucke. Dieser Prozess wird gesteuert von Signallipidmolekülen, die in komplexer Kaskade entweder den hunger- oder gefütterten Zustand dirigieren. Durch korrelative Licht- und Elektronenmikroskopie konnten die Forschenden beobachten, dass in der Zelle zwei Pools von Lysosomen existieren: Kleine bewegliche, die eher an der Peripherie angesiedelt sind, fungieren als Messstationen. Derweil übernehmen größere, näher am Zellkern gelegene und eher statische Lysosomen den Abbau. Was sich ändert, ist das Verhältnis: Im gut gefütterten Zustand überwiegen die kleinen beweglichen, die den aktiven mTOR-Komplex tragen, und es gibt relativ wenige statische Lysosomen. Hungert die Zelle, verlieren die kleinen beweglichen Lysosomen den Signallipidmarker für mTOR und erhalten ein neues Signallipid, so dass die Verdauungsenzyme im Lysosom aktiviert werden. „Diese Antwort ist akut, das heißt die Zellen bauen sofort um, binnen Minuten lassen sich erste Veränderungen beobachten. Der Prozess vom Abbau- hin zum Aufbaustoffwechsel ist in ein bis zwei Stunden abgeschlossen“, berichtet Michael Ebner.

Die Signallipide fungieren dabei als Schalter, der je nach Nährstoffangebot den mTOR-Komplex aktiviert oder ausschaltet. „In Abhängigkeit vom Signallipid ändern sich die Eigenschaften der Lysosomen komplett“, unterstreicht Volker Haucke. Dies macht die neuen Erkenntnisse interessant für therapeutische Zwecke. Denn beim aktiven Abbau entfernen Lysosomen auch kaputte Eiweiße. Kann man den Signallipidschalter artifiziell umschalten, hat man auch Einfluss auf das metabolische Geschehen in der Zelle. Das könnte zur Behandlung von Krankheiten wie Alzheimer genutzt werden, einer neurodegenerativen Erkrankung, bei der defekte Eiweiße in der Zelle akkumulieren. „Indem man den Lipidschalter auf Hunger stellt, aktiviert man genau diesen Abbau in den Zellen, ohne irgendetwas anderes zu ändern. Wir können also auf neue Weise in das zelluläre Stoffwechselgeschehen eingreifen anhand eines eher einfachen Schalters“, sagt Volker Haucke.

Als nächstes wollen die Forschenden passende Wirkstoffe finden, also kleine Moleküle, die in der Lage sind, den entsprechenden Signallipidschalter umzulegen. Für eine weiterführende Studie hat sich das FMP mit dem Deutschen Institut für Ernährungsforschung (Dife) und dem Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften (ISAS) zusammengetan. Die Forschenden wollen mittels neuen analytischen Verfahren, Daten von Adipositas-Patienten und Untersuchungen an Tiermodellen geeignete therapeutische Angriffspunkte ermitteln.

Originalveröffentlichung

Michael Ebner, Dmytro Puchkov, Orestes Lopez Ortega, Pathma Muthukottiappan, Yanwei Su, Christopher Schmied, Silke Zillmann, Iryna Nikonenko, Jochen Koddebusch, Gillian L. Dornan, Max T. Lucht, Vonda Koka, Wonyul Jang, Philipp Alexander Koch, Alexander Wallroth, Martin Lehmann, Britta Brügger, Mario Pende, Dominic Winter, Volker Haucke (2023); "Nutrient-regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion."; Cell online.

https://www.bionity.com/de/news/1181894/verwandlungskuenstler-lysosom.html