Katalin Karikó und Drew Weissman erhalten Nobelpreis für Entdeckungen im Kampf gegen Corona

Die Entdeckungen der beiden Nobelpreisträger waren entscheidend für die Entwicklung wirksamer mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 während der Pandemie, die Anfang 2020 begann. Mit ihren bahnbrechenden Erkenntnissen, die unser Verständnis der Wechselwirkungen zwischen mRNA und unserem Immunsystem grundlegend verändert haben, trugen die Preisträger dazu bei, dass während einer der größten Bedrohungen für die menschliche Gesundheit in der heutigen Zeit so schnell wie nie zuvor Impfstoffe entwickelt wurden.

Impfstoffe vor der Pandemie

Eine Impfung stimuliert die Bildung einer Immunreaktion auf einen bestimmten Krankheitserreger. Dies verschafft dem Körper einen Vorsprung im Kampf gegen die Krankheit im Falle einer späteren Exposition. Impfstoffe, die auf abgetöteten oder abgeschwächten Viren beruhen, gibt es schon seit langem, wie zum Beispiel die Impfstoffe gegen Polio, Masern und Gelbfieber. Für die Entwicklung des Gelbfieberimpfstoffs wurde Max Theiler 1951 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.

Dank der Fortschritte in der Molekularbiologie wurden in den letzten Jahrzehnten Impfstoffe entwickelt, die auf einzelnen Virusbestandteilen und nicht auf ganzen Viren basieren. Teile des viralen genetischen Codes, die in der Regel für Proteine auf der Virusoberfläche kodieren, werden zur Herstellung von Proteinen verwendet, die die Bildung von Antikörpern anregen, die das Virus blockieren. Beispiele hierfür sind die Impfstoffe gegen das Hepatitis-B-Virus und das humane Papillomavirus. Alternativ können Teile des viralen genetischen Codes auf ein harmloses Trägervirus, einen "Vektor", übertragen werden. Diese Methode wird bei Impfstoffen gegen das Ebola-Virus eingesetzt. Bei der Injektion von Vektorimpfstoffen wird das ausgewählte virale Protein in unseren Zellen produziert, wodurch eine Immunreaktion gegen das Zielvirus ausgelöst wird.

Die Herstellung von Impfstoffen auf der Basis von ganzen Viren, Proteinen und Vektoren erfordert eine groß angelegte Zellkultur. Dieser ressourcenintensive Prozess schränkt die Möglichkeiten für eine schnelle Impfstoffproduktion als Reaktion auf Ausbrüche und Pandemien ein. Daher versuchen Forscher seit langem, von der Zellkultur unabhängige Impfstofftechnologien zu entwickeln, was sich jedoch als schwierig erweist.

mRNA-Impfstoffe: Eine vielversprechende Idee

In unseren Zellen wird die in der DNA kodierte genetische Information auf die Boten-RNA (mRNA) übertragen, die als Vorlage für die Proteinproduktion dient. In den 1980er Jahren wurden effiziente Methoden zur Herstellung von mRNA ohne Zellkultur eingeführt, die so genannte In-vitro-Transkription. Dieser entscheidende Schritt beschleunigte die Entwicklung von molekularbiologischen Anwendungen in verschiedenen Bereichen. Die Idee, mRNA-Technologien für Impfstoffe und therapeutische Zwecke zu nutzen, nahm ebenfalls Fahrt auf, doch gab es noch einige Hindernisse. In vitro transkribierte mRNA galt als instabil und schwierig zu transportieren, was die Entwicklung ausgeklügelter Trägerlipidsysteme zur Verkapselung der mRNA erforderte. Außerdem löste die in vitro produzierte mRNA Entzündungsreaktionen aus. Der Enthusiasmus für die Entwicklung der mRNA-Technologie für klinische Zwecke hielt sich daher zunächst in Grenzen.

Diese Hindernisse entmutigten die ungarische Biochemikerin Katalin Karikó nicht, die sich der Entwicklung von Methoden zum Einsatz von mRNA in der Therapie widmete. In den frühen 1990er Jahren, als sie Assistenzprofessorin an der University of Pennsylvania war, blieb sie ihrer Vision, mRNA als Therapeutikum einzusetzen, treu, obwohl sie Schwierigkeiten hatte, Forschungsförderer von der Bedeutung ihres Projekts zu überzeugen. Ein neuer Kollege von Karikó an ihrer Universität war der Immunologe Drew Weissman. Er interessierte sich für dendritische Zellen, die wichtige Funktionen bei der Immunüberwachung und der Aktivierung von impfstoffinduzierten Immunantworten haben. Angespornt durch neue Ideen, begann bald eine fruchtbare Zusammenarbeit zwischen den beiden, die sich darauf konzentrierte, wie verschiedene RNA-Typen mit dem Immunsystem interagieren.

Der Durchbruch

Karikó und Weissman stellten fest, dass dendritische Zellen in vitro transkribierte mRNA als Fremdsubstanz erkennen, was zu ihrer Aktivierung und zur Freisetzung von Entzündungssignalmolekülen führt. Sie fragten sich, warum die in vitro transkribierte mRNA als fremd erkannt wurde, während mRNA aus Säugetierzellen nicht die gleiche Reaktion auslöste. Karikó und Weissman erkannten, dass einige entscheidende Eigenschaften die verschiedenen Arten von mRNA unterscheiden müssen.

Die RNA enthält vier Basen, abgekürzt A, U, G und C, die den Buchstaben A, T, G und C der DNA entsprechen, den Buchstaben des genetischen Codes. Karikó und Weissman wussten, dass die Basen in RNA aus Säugetierzellen häufig chemisch verändert sind, während dies bei in vitro transkribierter mRNA nicht der Fall ist. Sie fragten sich, ob das Fehlen von veränderten Basen in der in vitro transkribierten RNA die unerwünschte Entzündungsreaktion erklären könnte. Um dies zu untersuchen, produzierten sie verschiedene Varianten von mRNA mit jeweils einzigartigen chemischen Veränderungen in den Basen, die sie dendritischen Zellen zuführten. Die Ergebnisse waren verblüffend: Die Entzündungsreaktion wurde fast vollständig unterdrückt, wenn die mRNA Basenveränderungen enthielt. Dies war ein Paradigmenwechsel in unserem Verständnis davon, wie Zellen verschiedene Formen von mRNA erkennen und darauf reagieren. Karikó und Weissman erkannten sofort, dass ihre Entdeckung von großer Bedeutung für die Verwendung von mRNA in der Therapie war. Diese bahnbrechenden Ergebnisse wurden im Jahr 2005 veröffentlicht, fünfzehn Jahre vor der COVID-19-Pandemie.

In weiteren Studien, die 2008 und 2010 veröffentlicht wurden, zeigten Karikó und Weissman, dass die Zufuhr von mRNA, die mit Basenmodifikationen erzeugt wurde, die Proteinproduktion im Vergleich zu unmodifizierter mRNA deutlich erhöhte. Dieser Effekt war auf die verringerte Aktivierung eines Enzyms zurückzuführen, das die Proteinproduktion reguliert. Mit ihrer Entdeckung, dass Basenmodifikationen sowohl Entzündungsreaktionen vermindern als auch die Proteinproduktion steigern, hatten Karikó und Weissman entscheidende Hindernisse auf dem Weg zu klinischen Anwendungen von mRNA beseitigt.

mRNA-Impfstoffe haben ihr Potenzial erkannt

Das Interesse an der mRNA-Technologie begann zu wachsen, und 2010 arbeiteten mehrere Unternehmen an der Entwicklung der Methode. Es wurde an Impfstoffen gegen das Zika-Virus und MERS-CoV gearbeitet; letzteres ist eng mit SARS-CoV-2 verwandt. Nach dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie wurden in Rekordtempo zwei basenmodifizierte mRNA-Impfstoffe entwickelt, die für das Oberflächenprotein von SARS-CoV-2 kodieren. Es wurde eine Schutzwirkung von rund 95 % gemeldet, und beide Impfstoffe wurden bereits im Dezember 2020 zugelassen.

Die beeindruckende Flexibilität und Geschwindigkeit, mit der mRNA-Impfstoffe entwickelt werden können, ebnet den Weg für die Nutzung der neuen Plattform auch für Impfstoffe gegen andere Infektionskrankheiten. In Zukunft könnte die Technologie auch zur Verabreichung therapeutischer Proteine und zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt werden.

Mehrere andere Impfstoffe gegen SARS-CoV-2, die auf unterschiedlichen Methoden basieren, wurden ebenfalls rasch eingeführt, und insgesamt wurden weltweit mehr als 13 Milliarden COVID-19-Impfdosen verabreicht. Die Impfstoffe haben Millionen von Menschen das Leben gerettet und bei vielen weiteren schwere Erkrankungen verhindert, so dass sich die Gesellschaften öffnen und zu normalen Bedingungen zurückkehren konnten. Durch ihre grundlegenden Entdeckungen über die Bedeutung von Basenveränderungen in der mRNA haben die diesjährigen Nobelpreisträger entscheidend zu dieser bahnbrechenden Entwicklung während einer der größten Gesundheitskrisen unserer Zeit beigetragen.