CSIC-Forscher identifizieren eine neue Klasse von antiviralen Covid-19-Medikamenten
Neue Virostatika wirken, indem sie den Eintritt des Virus in die Wirtszelle blockieren, indem sie mit dem "Spike"-Protein interagieren.
Forscher des Consejo Superior de Investigaciones Científicas am Instituto de Química Médica (IQM-CSIC), dem Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio-CSIC-UV) und dem Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC), die Mitglieder der Plataforma Temática Interdisciplinar (PTI) Salud Global sind, haben eine neue Klasse von Virostatika gegen SARS-CoV-2 identifiziert und charakterisiert. Diese wirken, indem sie den Eintritt des Virus in die Wirtszelle durch Wechselwirkung mit dem Spike-Protein (Protein S) blockieren. Die Arbeit, die das Ergebnis der interdisziplinären Zusammenarbeit der Autoren im Rahmen des ITP+ Global Health ist, wurde im Journal of Medicinal Chemistry veröffentlicht.
In den frühen Stadien des Replikationszyklus von SARS-CoV-2, dem Erreger von Covid-19, kommt es zur Interaktion zwischen dem viralen S-Protein und dem primären Rezeptor der Wirtszelle, dem Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), gefolgt von der Internalisierung des Virus. Diese frühen Phasen der Infektion sind für die Suche nach antiviralen Wirkstoffen besonders interessant, da Verbindungen, die auf dieser Ebene wirken, sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch eingesetzt werden könnten. Frühere Studien von IQM-CSIC-Forschern wiesen darauf hin, dass Tryptophan-Derivate (eine essenzielle Aminosäure) gute Kandidaten für den Einsatz als Virostatika sind, da sie die Fähigkeit haben, den Eintritt verschiedener Viren zu hemmen und eine geringe Zytotoxizität aufweisen.
In dieser Studie haben wir eine Sammlung verschiedener multivalenter Tryptophan-Derivate mit potenzieller antiviraler Aktivität untersucht. Unter Verwendung von VSV-Pseudopartikeln (vesikuläres Stomatitis-Virus), die das S-Protein von SARS-CoV-2 exprimieren können, wurde die Wechselwirkung der Verbindungen aus der Sammlung mit dem viralen Spike-Protein bewertet.
Im Anschluss an dieses Screening haben die Wissenschaftler eine Hit-Verbindung identifiziert, ein Molekül mit der gewünschten pharmakologischen Aktivität, das untersucht und optimiert wurde, um ein Thiophenyltryptophan-C-2-Trimer zu erhalten, das aktiv und für weitergehende klinische Studien nützlich ist. Die Studien zu dieser Verbindung umfassten die Validierung ihrer antiviralen Aktivität gegen echtes SARS-CoV-2. Darüber hinaus zeigen weitere Analysen mit Thermofluor und Thermophorese im Mikrobereich die Interaktion dieser Verbindungen mit der RBD-Rezeptorbindungsdomäne von Protein S, wodurch die Interaktion mit ACE2 verhindert wird.
Schließlich nutzten die Forscher die hochauflösende Elektronenkryomikroskopie, um die Struktur von Protein S in Gegenwart und Abwesenheit des getesteten Wirkstoffs zu charakterisieren, was zur Klärung des Wirkmechanismus dieser neuen Klasse antiviraler Verbindungen beigetragen hat.
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