Wie das Grippevirus unsere Zellen hackt
Forscherteam hat herausgefunden, wie das Influenza-A-Virus den Mechanismus für die Einfuhr von Eisen in Zellen ausnutzt, um in seinen Wirt einzudringen
Grippeepidemien, die durch Influenza-A- oder -B-Viren verursacht werden, führen zu akuten Atemwegsinfektionen. Jedes Jahr sterben weltweit eine halbe Million Menschen daran. Diese Viren können auch bei Tieren verheerende Folgen haben, wie im Fall der Vogelgrippe. Ein Team der Universität Genf (UNIGE) hat herausgefunden, wie es dem Influenza-A-Virus gelingt, in Zellen einzudringen und sie zu infizieren. Indem es sich an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche anheftet, kapert es den Eisentransportmechanismus, um seinen Infektionszyklus zu starten. Durch die Blockierung des betreffenden Rezeptors konnten die Forscher auch die Fähigkeit des Virus, in Zellen einzudringen, deutlich verringern.
Influenzaviren stellen eine große Gefahr für die Gesundheit von Mensch und Tier dar. Ihr Mutationspotenzial macht sie besonders schwer fassbar. Wir wussten bereits, dass das Influenza-A-Virus an Zuckerstrukturen auf der Zelloberfläche bindet und dann auf der Zelloberfläche entlang rollt, bis es eine geeignete Eintrittsstelle in die Wirtszelle findet. Wir wussten jedoch nicht, welche Proteine auf der Oberfläche der Wirtszelle diesen Eintrittspunkt markieren und wie sie das Eindringen des Virus begünstigen'', erklärt Mirco Schmolke, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Mikrobiologie und Molekularmedizin und im Genfer Zentrum für Entzündungsforschung (GCIR) an der medizinischen Fakultät der UNIGE, der diese Arbeit leitete.
Ein Rezeptor als Schlüssel zur Infektion
Die Wissenschaftler identifizierten zunächst Zelloberflächenproteine, die sich in der Nähe des viralen Hämagglutinins befinden, dem Protein, mit dem das Influenza-A-Virus in die Zelle eindringt. Eines dieser Proteine stach hervor: Transferrin-Rezeptor 1. Dieser wirkt wie eine Drehtür und transportiert Eisenmoleküle in die Zelle, die für zahlreiche physiologische Funktionen unerlässlich sind.
Das Influenzavirus nutzt das kontinuierliche Recycling des Transferrinrezeptors 1, um in die Zelle einzudringen und sie zu infizieren", erklärt Béryl Mazel-Sanchez, ehemaliger Postdoktorand im Labor von Mirco Schmolke und Erstautor dieser Arbeit. Um unsere Entdeckung zu bestätigen, haben wir menschliche Lungenzellen gentechnisch so verändert, dass der Transferrinrezeptor 1 entfernt oder im Gegenteil überexprimiert wurde. Indem wir ihn in Zellen, die normalerweise anfällig für Infektionen sind, entfernten, verhinderten wir das Eindringen von Influenza A. Indem wir ihn in normalerweise infektionsresistenten Zellen überexprimierten, machten wir sie leichter infizierbar".
Diesen Mechanismus hemmen
Dem Forscherteam gelang es dann, diesen Mechanismus zu reproduzieren, indem es den Transferrinrezeptor 1 mit Hilfe eines chemischen Moleküls hemmte. Wir haben es erfolgreich an menschlichen Lungenzellen, an menschlichen Lungengewebeproben und an Mäusen mit verschiedenen Virusstämmen getestet", sagt Béryl Mazel-Sanchez. In Anwesenheit dieses Hemmstoffs replizierte das Virus viel weniger. Aufgrund seiner potenziell onkogenen Eigenschaften kann dieses Produkt jedoch nicht zur Behandlung von Menschen eingesetzt werden. Andererseits werden derzeit Krebstherapien entwickelt, die auf der Hemmung des Transferrin-Rezeptors basieren und in diesem Zusammenhang ebenfalls interessant sein könnten.
Unsere Entdeckung wurde dank der ausgezeichneten Zusammenarbeit innerhalb der Medizinischen Fakultät sowie mit den Genfer Universitätsspitälern (HUG) und dem Schweizerischen Institut für Bioinformatik (SIB) ermöglicht", fügen die Autoren hinzu. Neben dem Transferrin-Rezeptor 1 haben die Wissenschaftler rund 30 weitere Proteine identifiziert, deren Rolle im Eintrittsprozess des Influenza-A-Virus noch nicht entschlüsselt ist. Es ist in der Tat wahrscheinlich, dass das Virus eine Kombination mit anderen Rezeptoren verwendet. Obwohl wir noch weit von einer klinischen Anwendung entfernt sind, könnte die Blockierung des Transferrinrezeptors 1 eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Influenzavirusinfektionen bei Menschen und möglicherweise auch bei Tieren sein.
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