Der Abbau modifizierter Proteine könnte Alzheimer und andere 'unheilbare' Krankheiten behandeln
Neue Technik zielt gezielt auf bestimmte Proteine und bricht sie auf - anstatt sie nur zu stören
Bestimmte Krankheiten, wie z. B. Alzheimer, gelten derzeit als "unbehandelbar", weil herkömmliche Medikamente mit kleinen Molekülen nicht in die für die Krankheiten verantwortlichen Proteine eingreifen können. Doch eine neue Technik, die gezielt auf bestimmte Proteine abzielt und sie aufbricht - anstatt sie nur zu stören - könnte einen Weg zur Behandlung bieten. Forscher, die in ACS Central Science berichten, haben zum ersten Mal eine Verbindung entwickelt, die auf ein posttranslational verändertes Protein abzielt und es auflöst, das eng mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird.
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Forscher haben den gezielten Proteinabbau (Targeted Protein Degradation, TPD) als eine Möglichkeit erforscht, an schwer zu behandelnde Proteine heranzukommen, d. h. an solche, bei denen Inhibitoren oder andere herkömmliche Techniken versagen. Obwohl diese Abbauprodukte anfangs vielversprechend waren, können die Dinge kompliziert werden, wenn die Proteine nach ihrer Bildung eine "Nachbearbeitung" oder posttranslationale Modifikationen durchlaufen. Bislang ist keine TPD-Technik in der Lage, auf diese Art von Proteinen einzuwirken.
Ein Protein, dessen Abbau besonders vorteilhaft wäre, ist p38, das an mehreren zellulären Signalwegen beteiligt ist und mit der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Obwohl es bereits frühere Versuche gab, die Krankheit mit Hilfe von p38 zu behandeln - darunter ein Medikamentenkandidat, der zwei Phasen klinischer Versuche durchlief - litten sie unter Off-Target-Effekten und begrenzter Wirksamkeit. Doch wie viele Proteine durchläuft auch p38 posttranslationale Modifikationen, darunter die Phosphorylierung, um p-p38 zu bilden. Dadurch wird dem Protein eine Phosphatgruppe hinzugefügt, wodurch es aktiviert und seine Form verändert wird. Indem man stattdessen auf diese Form abzielt, könnte die Behandlung spezifischer gestaltet werden. Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee und Kollegen wollten daher zum ersten Mal einen Proteinabbauer entwickeln, der p-p38 gezielt abbaut und damit möglicherweise einen neuen Weg zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eröffnet.
Das Team untersuchte mehrere Verbindungen, die spezifisch für p-p38 sind, und fand schließlich PRZ-18002, das den Abbau von p-p38 selektiv sowohl gegenüber ähnlichen Proteinen als auch gegenüber seiner inaktivierten Form auslöste. Tatsächlich behielt PRZ-18002 seine Selektivität auch bei, als es gegen 96 verschiedene Proteinkinasen getestet wurde, die p38 ähnlich sind. Bei der Verabreichung an die Gehirne von Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit wurde der p38-Signalweg herunterreguliert, wodurch sich die kognitiven Fähigkeiten, einschließlich des räumlichen Denkvermögens, und die krankheitsbedingte Gehirnchemie, wie die Anhäufung von Amyloid-beta-Plaques, verbesserten. Den Forschern zufolge könnte diese Arbeit eines Tages eine neuartige Behandlung für die Alzheimer-Krankheit bieten und Möglichkeiten für künftige Behandlungen anderer Krankheiten eröffnen, bei denen ebenfalls modifizierte Proteine eine Rolle spielen.
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