Merck will F&E-Produktivität seiner Onkologie, Neurologie und Immunologie verdoppeln

„Wir wollen unserem Anspruch gerecht werden, die Entdeckung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer Medikamente für Patienten mit Krebserkrankungen und neuroinflammatorischen sowie immunvermittelten Erkrankungen zu beschleunigen“, sagte Danny Bar-Zohar, globaler Leiter der Forschung & Entwicklung und Chief Medical Officer im Unternehmensbereich Healthcare von Merck. „Unsere Denkweise konzentriert sich auf vereinfachte Designs, den disziplinierten Umgang mit Ressourcen und eine agile Ausführung. Mit dieser Herangehensweise werden wir schneller hochwertige Daten generieren, die unsere Aktivitäten befeuern, noch mehr Medikamente für eine noch größere Zahl an Patienten hervorzubringen – und zwar schneller.“

Zur Steigerung der F&E-Produktivität wird das Unternehmen auf sein ausgewiesenes Know-how bei den zugrundeliegenden biologischen Prozessen seiner Schlüsseltherapiegebiete Onkologie, Neurologie und Immunologie setzen und seine technologischen Kompetenzen nutzen, insbesondere seine branchenführende Technologie für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC).

Onkologie: Synergistische Ansätze, um Krebs im Kern zu bekämpfen

Im Bereich Onkologie konzentriert sich die F&E-Strategie des Unternehmens auf die Tumor-DNA und kann dabei auf seine bestehende Führungsrolle bei vordringlichen Tumoren wie Karzinome des Kopfes und Halses sowie Urothel- und Kolorektalkarzinome aufbauen. Bei seiner Onkologie-Pipeline stehen synergistische Ansätze im Mittelpunkt, die zentrale, am Überleben von Krebszellen beteiligte Signalwege anvisieren. Folgende Wirkmechanismen sollen Krebserkrankungen im Kern bekämpfen:

• Zytotoxische Wirkstoffe (Payloads), die die Tumor-DNA schädigen, werden mithilfe modernster Technologie für ADCs direkt zum Tumor gebracht.
• Tumorzellen werden durch Inhibition der DNA-Reparatur (DNA Damage Response, DDR) an der Behebung von DNA-Schäden gehindert.
• Die Apoptose-Empfindlichkeit – der Mechanismus des natürlichen Zelltods, der von Tumoren blockiert werden kann – wird wiederhergestellt.

Die Leitsubstanz in der Onkologie-Pipeline ist Xevinapant, ein potenter, oraler, niedermolekularer Antagonist von Apoptose-Inhibitoren (IAP). Dieser erste Vertreter („first-in-class“) dieser Wirkstoffklasse wird im kurativen Setting lokal fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses (LA SCCHN) evaluiert – ein Gebiet, auf dem in den letzten 20 Jahren keine nennenswerten Fortschritte verzeichnet werden konnten. Xevinapant, das im März 2021 von Debiopharm einlizenziert wurde, knüpft an die langjährige Erfolgsgeschichte und das tiefgreifende Know-how des Unternehmens bei SCCHN an. Basierend auf dem vielversprechenden Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil, das in der Phase-II-Studie ermittelt wurde, und dem dringenden Bedarf an neuen Therapien, untersucht Merck Xevinapant in zwei laufenden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien, um einen Paradigmenwechsel beim Behandlungsstandard herbeizuführen: der TrilynX-Studie (NCT04459715) bei Patienten mit nicht-reseziertem LA SCCHN, und der XRay Vision-Studie (NCT05386550) bei Patienten mit reseziertem LA SCCHN und hohem Rezidivrisiko, die für eine Behandlung mit Cisplatin nicht infrage kommen. Weitere externe Studien und Real-World-Evidence sollen das Potenzial von Xevinapant in weiteren Patientensegmenten ermitteln.

Das breit gefächerte Portfolio des Unternehmens an selektiven und potenten DDR-Inhibitoren umfasst mehrere in der Entwicklung befindliche Substanzen, die die für das Überleben von Krebszellen erforderlichen DDR-Signalwege direkt hemmen. Indem sie die inhärente genetische Instabilität von Krebszellen angreifen, können diese Substanzen diese Schwäche möglicherweise ausnutzen und einen therapeutischen Vorteil bei schwer zu behandelnden Krebserkrankungen erzielen. M1774 ist der DDR-Leitkandidat in der Pipeline. Dieser oral verabreichte Inhibitor der Proteinkinase Ataxia Telangiectasia and Rad3-related (ATR) wurde als potenziell beste Substanz seiner Wirkstoffklasse („best-in-class“) konzipiert. Kürzlich präsentierte Daten zur Dosiseskalation belegten für M1774 in der im Rahmen der Expansion empfohlenen Dosis eine pharmakologisch robuste Exposition und ein günstiges Sicherheitsprofil. M1774 verfügt über großes Potenzial in Kombination mit anderen DDR-Inhibitoren und anderen Medikamenten sowie als Monotherapie im richtigen genomischen Kontext. Das DDR-Portfolio umfasst auch Inhibitoren von ATM (ataxia-telangiectasia mutated) und DNA-PK (DNA-dependent protein kinase). Erweitert wurde es jüngst durch eine Kooperation mit Nerviano Medical Sciences mit der Option auf eine Lizenzvereinbarung zu NMS-293, einem selektiven Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-(PARP1-)Inhibitor der nächsten Generation.

M9140, das erste mithilfe der unternehmenseigenen Technologie entwickelte ADC, wurde seit diesem Jahr bereits in Studien am Menschen untersucht. Die laufende Phase-Ia-Studie evaluiert M9140 bei Patienten mit Kolorektalkarzinom. Bei M9140 handelt es sich um ein Anti-CEACAM5-ADC mit einem Topoisomerase-1-Inhibitor (Exatecan) als zytotoxischem Wirkstoff. Das Konjugat wurde mit dem Ziel konzipiert, Stabilität bei der Zirkulation und eine bessere Aktivität bei der Abtötung von Krebszellen bei einem breiten therapeutischen Fenster zu bieten. M9140 kann zudem Synergien mit der DDR-Inhibition erzielen.

Neurologie und Immunologie: Expansion basierend auf Stärke in der Neurologie und Immunbiologie

In den Therapiegebieten Neurologie und Immunologie will Merck sein Multiple-Sklerose (MS)-Portfolio mit Evobrutinib erweitern, einem in der klinischen Prüfung befindlichen, oralen, ZNS-gängigen, hoch selektiven Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der das Potenzial hat, eine „best-in-class“ Behandlungsoption für Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) zu werden. Im Rahmen einer Phase-II-Studie und Nachbeobachtung zeigt Evobrutinib als erster BTK-Inhibitor (BTKi) eine anhaltende klinische Wirksamkeit bei RMS-Patienten über einen Zeitraum von dreieinhalb Jahren sowie einen Einfluss auf frühe Biomarker einer bestehenden Entzündung des zentralen Nervensystems, die mit der Krankheitsprogression korrelieren. Hierzu zählen das Volumen sich langsam vergrößernder Läsionen und die Spiegel des Neurofilament-Leichtketten-Proteins im Blut.

In präklinischen Studien modulierte Evobrutinib sowohl B-Zellen als auch Makrophagen (in der Peripherie) / Mikroglia (im Gehirn). Dieser Ansatz bietet das Potenzial, die schubbedingte Progression und die unabhängig von Schüben auftretende stumme Progression positiv zu beeinflussen. In Phase II zeigte die BTKi-Dosisfindungsstudie, dass eine zweimal tägliche Verabreichung eine maximale Wirksamkeit erreichte: Eine BTK-Bindung > 95 % wurde bei 98 % der Patienten vor Gabe der nächsten Dosis aufrechterhalten. Die Phase-III-Daten für Evobrutinib werden im 4. Quartal 2023 erwartet.

Merck will auch im Bereich Neurologie expandieren und evaluiert hierzu das Potenzial von oral verabreichtem Cladribin bei neurologischen Erkrankungen, die primär auf einem Entzündungsgeschehen basieren, wie beispielsweise generalisierte Myasthenia gravis.

Das Unternehmen möchte zudem seine immunologische Pipeline breiter aufzustellen und die F&E beschleunigen, indem es sich über neue Modalitäten auf Zielstrukturen mit bekannter Biologie fokussiert. Eine wichtige Rolle spielt hierbei die laufende Phase-II-Studie WILLOW zur Untersuchung des TLR7/8-Inhibitors Enpatoran bei kutanem und systemischem Lupus erythematodes. Anknüpfend an sein Know-how im Bereich Neurologie wird das Unternehmen 2023 eine Proof-of-Concept-Studie mit Enpatoran bei den neuromuskulären Erkrankungen Dermatomyositis and Polymyositis initiieren. Bei diesen Krankheiten besteht ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf, der von fortschreitender Muskelschwäche gekennzeichnet ist, und es zeigen sich Lupus-artige Muster der Immunaktivierung und TLR7/8-Expression.

„Patienten verlassen sich auf uns. Indem wir auf unsere vorhandenen Stärken bauen und Synergien innerhalb unserer unternehmensinternen Wirkstoff-Pipeline und mit externen Wirkstoffkandidaten maximieren, werden wir eine nachhaltige Produktivität im Bereich F&E sicherstellen, die zu innovativen Medikamenten für therapiebedürftige Patienten führt“, fügte Bar-Zohar hinzu.