Suche nach einem RNA-Target und Tool zur Bekämpfung der vorzeitigen Alterung
Blockierung der Überexpression spezifischer RNA-Wiederholungssequenzen könnte sich als vielversprechend für die Behandlung von Progeroid-Syndromen erweisen
Progeroide Syndrome sind eine Gruppe seltener genetischer Störungen, die bei Kindern und jungen Erwachsenen Anzeichen vorzeitiger Alterung hervorrufen, wie das Werner-Syndrom und das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Patienten, die von progeroiden Syndromen betroffen sind, entwickeln Symptome und Krankheiten, die normalerweise mit dem Altern einhergehen, wie Herzkrankheiten, Katarakte, Diabetes Typ II und Osteoporose.
Ein internationales Forscherteam unter Leitung der KAUST hat ein neues Ziel für die Behandlung von Syndromen identifiziert, die bei Kindern zu vorzeitiger Alterung führen. Die Abbildung zeigt das Ziel, die sogenannte L1-RNA (long interspersed nuclear element-1).
© 2022 KAUST; Heno Hwang
Diese Alterung ist durch den fortschreitenden Verlust der Kernarchitektur und ein zugrunde liegendes gewebespezifisches genetisches Programm gekennzeichnet, aber die Ursachen dafür sind noch unbekannt. Jetzt haben Wissenschaftler ein vielversprechendes neues Ziel für die Behandlung dieser Syndrome identifiziert, indem sie den Verlust der Kernarchitektur verhindern.
Bei dem Ziel handelt es sich um die so genannte L1-RNA (Long Interspersed Nuclear Element-1), eine Familie von Wiederholungssequenzen, die etwa 17-20 Prozent des Säugetiergenoms ausmachen und deren Funktionen weitgehend unbekannt sind. Diese Sequenzen werden durch die dicht gepackte DNA-Architektur namens Heterochromatin inaktiv gehalten. Es gibt Hinweise darauf, dass der Verlust von Heterochromatin während des normalen Alterns mit ihrer Aktivierung verbunden ist. "Auf der Grundlage theoretischer Überlegungen postulierten wir, dass eine molekulare Interaktion zwischen L1-RNA und einem spezifischen Enzym, das die Stabilität des Heterochromatins kontrolliert, die Ursache für die vorzeitige Alterung bei Progerie-Syndromen sein könnte", sagt Francesco Della Valle, Wissenschaftler an der KAUST.
Sequenzierungsanalysen, die von Teams der KAUST und der Vereinigten Staaten durchgeführt wurden, zeigten eine erhöhte Expression von L1-RNA in Zellen von Patienten mit progeroiden Syndromen. Weitere Tests zeigten, dass diese erhöhte L1-RNA-Expression für die Deaktivierung eines Enzyms namens SUV39H1 verantwortlich ist, das zum Verlust von Heterochromatin und zu Veränderungen der Genexpression führt, die die Zellalterung verursachen.
Die Forscher waren in der Lage, die L1-RNA-Expression zu blockieren und den Alterungsprozess in Zellen von Patienten mit progeroiden Syndromen und in Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass sie eine vorzeitige Alterung simulieren, umzukehren. Dazu verwendeten sie kurze synthetische Nukleotidketten, so genannte Antisense-Oligonukleotide (ASO), die spezifisch auf die L1-RNA abzielen und zu deren Abbau führen. Ihr L1-ASO wurde modifiziert, um seine Fähigkeit zu verbessern, in Zellen einzudringen und dort stabil zu bleiben. Durch die Blockierung der L1-RNA in den Zellen wurde das Heterochromatin wiederhergestellt und alterungsbedingten Genen entgegengewirkt. Die L1 ASOs verlängerten auch die Lebensspanne der Progerie-ähnlichen Mäuse.
Weitere Forschungen werden zeigen, ob andere Mechanismen, die parallel zur Hemmung von SUV39H1 wirken, die Stabilität des Heterochromatins bei Progerie-Syndromen beeinträchtigen könnten.
"Neben anderen Beobachtungen stellt unsere Arbeit eine wichtige Regel auf", sagt der Biowissenschaftler Valerio Orlando. "Anders als bisher angenommen, ist die abnorme Expression von L1-RNA nicht eine Folge des Alterungsprozesses, sondern eine Ursache dafür, zumindest bei Progerie. Und jetzt berichten wir zum ersten Mal über ein spezifisches und nicht globales Ziel, das als wesentlicher Faktor des Alterns fungiert.
"Angesichts der Ähnlichkeiten zwischen den Progeroid-Syndromen und den mit dem chronologischen Altern verbundenen Krankheiten könnte die gezielte Beeinflussung der LINE-1-RNA ein wirksames Mittel zur Behandlung der Progeroid-Syndrome sowie anderer altersbedingter Krankheiten sein, die durch eine abweichende Expression von LINE-1 gekennzeichnet sind, wie neurodegenerative, metabolische und kardiovaskuläre Störungen sowie Krebs", so Orlando. "Diese Studie öffnet den Weg zu neuen Strategien, die unserer Meinung nach dazu beitragen könnten, die Lebenserwartung der Menschen zu verlängern."
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