Eine einfache Synthese des starken Neurotoxins Tetrodotoxin

26.07.2022 - USA

Forscher haben einen einfachen Weg gefunden, ein „biosynthetisches und ökologisches Rätsel“ zu synthetisieren, das Chemiker und Biologen seit mehr als einem Jahrhundert fasziniert: Tetrodotoxin (TTX), ein starkes natürliches Neurotoxin, das häufig mit Kugelfischen assoziiert wird und auch als wichtige Sonde in der neurowissenschaftlichen Forschung verwendet wird.

Das neuartige 22-stufige Verfahren, das sie beschreiben, bietet einen skalierbaren Ansatz zur Herstellung von biologisch aktivem TTX und TTX-Derivaten aus handelsüblichen Ausgangsstoffen. Die Aufklärung dieses Syntheseprozesses wird den Wissenschaftlern auch helfen, die Biosynthese und die chemische Ökologie von TTX besser zu verstehen, und kann zur Entwicklung von klinischen Schmerzmitteln der nächsten Generation beitragen.

TTX ist eines der stärksten bekannten Neurotoxine und wurde in einer Reihe von unterschiedlichen Arten gefunden, von Kugelfischen und Kraken bis hin zu Kröten und Molchen. Es wird in Bakterien, die diese Arten infizieren, biosynthetisiert, reichert sich im Körper ihrer Wirte an und wird häufig zur Abwehr von Fressfeinden eingesetzt. TTX ist auch ein unverzichtbares Werkzeug in der neurologischen Forschung geworden. Als selektiver Blocker von spannungsgesteuerten Natriumkanälen in Nervenzellmembranen kann es verwendet werden, um Signale innerhalb neuronaler Schaltkreise zum Schweigen zu bringen. Seine Verwendung als klinisches Analgetikum ist ebenfalls Gegenstand laufender Forschungen.

Das TTX-Molekül ist jedoch komplex – eine komplizierte Struktur aus sauerstoffreichen, miteinander verbundenen Ringen – und seine Synthese durch organische Chemiker war bisher eine Herausforderung. David Konrad und seine Kollegen analysierten frühere Synthesen von TXX, von denen die erste 1972 veröffentlicht wurde, und entdeckten dabei einige Gemeinsamkeiten, die sie dazu veranlassten, eine eigene Strategie zu verfolgen. Nun präsentieren sie eine relativ einfache Methode zur Synthese von TTX aus einem Glukosederivat. Nach Konrad et al. ermöglichte eine 1,3-dipolare Cycloaddition die Bildung des Cyclohexan-Kerns des Moleküls in einem späteren Stadium als bei früheren Ansätzen. Insgesamt ermöglichte der 22-stufige Prozess eine Gesamtausbeute von 11 % aus den Ausgangsmaterialien.

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