Geheimnisse der Stammzellen erlauben es Forschern, die Reprogrammierung neu zu gestalten

Forscher haben Faktoren identifiziert, die für die Erzeugung naiver Stammzellen durch Reprogrammierung erforderlich sind

30.03.2022 - Großbritannien

Forscher des Epigenetik-Forschungsprogramms des Babraham-Instituts konnten nach einem genomweiten Funktionsscreening mehr über die Reprogrammierung von naiven Stammzellen erfahren. Ihre in Science Advances veröffentlichten Forschungsergebnisse beschreiben die entscheidenden Regulatoren der Reprogrammierung und bieten Möglichkeiten für eine effizientere und schnellere Methode zur Erzeugung naiver pluripotenter menschlicher Stammzellen.

Humane pluripotente Stammzellen (PSCs) sind ein nützliches Instrument für Forscher, die untersuchen, wie sich Zellen spezialisieren, um jedes Gewebe unseres Körpers zu bilden. Es gibt sie in zwei verschiedenen Zuständen, dem primed und dem naïve. Beide Arten von PSC können sich selbst erneuern und in neue Zelltypen differenzieren, aber sie haben unterschiedliche Funktionen und molekulare Merkmale.

Gruppenleiter Peter Rugg-Gunn erklärte die Bedeutung dieser Zellen: "Menschliche PSCs im naiven Zustand replizieren die wichtigsten molekularen und zellulären Eigenschaften von Zellen in einem Embryo im Präimplantationsstadium. Wenn naive PSCs unter bestimmten Bedingungen zur Selbstorganisation angeregt werden, bilden sie Strukturen, die dem frühen Blastozystenstadium der Entwicklung ähneln. Wenn wir diese Zellen im Labor züchten, können wir mehr über die Schlüsselereignisse während der menschlichen Entwicklung erfahren, und sie können in der personalisierten Medizin eingesetzt werden. Um unsere Experimente durchführen zu können, müssen wir jedoch qualitativ hochwertige, stabile Stammzellpopulationen erzeugen.

Pluripotente Stammzellen werden entweder aus Embryonen oder mit Hilfe von nobelpreisgekrönten Methoden zur Entfernung der Zellidentität aus spezialisierten Zellen gebildet. Die meisten Reprogrammierungsexperimente erzeugen primed PSCs, die in ihrer Entwicklung weiter fortgeschritten sind als naive PSCs. Naive PSCs können direkt aus menschlichen Präimplantationsembryonen gewonnen werden, oder, was noch häufiger vorkommt, Forscher setzen geprimte PSCs Bedingungen aus, die sie dazu bringen, zu naiven PSCs zu werden. Die bisherigen Methoden zur Reprogrammierung waren ineffizient und langsam, so dass die Forscher nicht in der Lage waren, schnell die benötigte Anzahl hochwertiger Stammzellen zu produzieren.

Adam Bendall, Doktorand und leitender Forscher der Studie, sagte: "Es war sehr wenig darüber bekannt, welche genetischen und epigenetischen Faktoren für die Reprogrammierung naiver Zellen erforderlich sind, und diese Wissenslücke schränkte die Gestaltung der Reprogrammierungsbedingungen ein."

Die geringe Effizienz der naiven Reprogrammierung deutet auf das Vorhandensein von Barrieren hin, die die Zellen daran hindern, den naiven Zustand zu erreichen. Adam und seine Kollegen kamen diesen Barrieren auf die Spur, indem sie ein groß angelegtes genetisches Screening durchführten, um Gene zu identifizieren, die die Reprogrammierung behindern oder fördern. Sie konnten eine große Anzahl von Genen identifizieren, die eine entscheidende Rolle bei der naiven PSC-Programmierung spielen und die bisher nicht mit diesem Prozess in Verbindung gebracht worden waren.

Das Team konzentrierte sich insbesondere auf einen epigenetischen Komplex, den PRC1.3-Komplex, der die Genexpression reguliert, ohne die zugrundeliegende DNA-Sequenz zu verändern, und von dem sie feststellten, dass er für die Bildung von naiven PSCs unerlässlich ist. Ohne diesen Komplex werden die Zellen, die eine Reprogrammierung durchlaufen, zu einem völlig anderen Zelltyp und nicht zu naiven PSZ. Dies deutet darauf hin, dass die Aktivität von PRC1.3 mehr Zellen dazu ermutigen könnte, sich ordnungsgemäß umzuprogrammieren und so die Barriere zu senken.

Nach der Identifizierung von Faktoren, die die Umprogrammierung fördern, untersuchten die Forscher auch Faktoren, die die Umprogrammierung behindern, wie zum Beispiel ein epigenetisches Protein namens HDAC2. Dr. Amanda Collier, Erstautorin der Studie, erklärte: "Wenn wir einen dieser Faktoren mit selektiven Chemikalien hemmen, erfolgt die Reprogrammierung naiver PSC effizienter und schneller. Wir können das Ganze von beiden Seiten betrachten: Wir können die Hindernisse beseitigen und die Faktoren einführen, die die Zellen zu einem Zustandswechsel bewegen."

Diese Forschung verbessert nicht nur die Fähigkeit der Wissenschaftler, menschliche naive PSCs zu erzeugen, sondern liefert auch Details zu den molekularen Ereignissen, die während des Zellzustandsübergangs selbst stattfinden und von denen einige in der Entwicklungsregulation menschlicher Embryonen konserviert sind.

Das Labor von Rugg-Gunn setzt die Teile eines größeren Puzzles zusammen - das beste Verständnis der Bildung und Kontrolle naiver Stammzellen. In früheren Forschungsarbeiten wurden molekulare Faktoren identifiziert, die dazu beitragen, Zellen in einem naiven Stadium zu erhalten. Der Leiter der Gruppe, Peter Rugg-Gunn, sagte: "Durch den Ausbau unserer Instrumente zur Manipulation pluripotenter Stammzellen können wir mehr Zeit damit verbringen, wichtige Fragen über den präimplantierten Embryo zu stellen. Längerfristig könnten weitere Verbesserungen bei der Arbeit mit naiven PSCs die Möglichkeit eröffnen, diese Zellen in personalisierten Krankheitsmodellen oder Zelltherapien zu verwenden, obwohl dies weitere Forschung darüber erfordert, wie man naive PSCs in spezialisierte Zelltypen differenzieren kann."

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