CSIC-Team demonstriert Strategie zur Verhinderung der Entwicklung von Leukämie bei Kindern in Mäusen
Studie beschreibt einen Weg, der verhindert, dass präleukämische Zellen zu B-Zell-Lymphoblasten-Leukämie führen
Ein internationales Team mit Forschern des Spanischen Nationalen Forschungsrates (CSIC) hat zum ersten Mal bei Mäusen eine neuartige Strategie nachgewiesen, die die Entwicklung von Leukämie im Kindesalter, der akuten lymphatischen B-Zellen-Leukämie, verhindert. Die Ergebnisse sind in Cancer Research veröffentlicht.
Abbildung eines menschlichen B-Lymphozyten.
NIAID. Wikimedia Commons
Die akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie ist die häufigste Krebsart im Kindesalter. Etwa 5 % der gesunden Kinder haben von Geburt an genetische Veränderungen in ihren B-Zellen, die sie dazu prädisponieren, eine akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie zu entwickeln. Diese Veränderungen sind im PAX5-Gen zu finden.
Diese genetische Veranlagung allein löst die Krankheit jedoch nicht aus. Neben dieser ersten Genveränderung müssen weitere sekundäre Mutationen auftreten, damit sich eine Leukämie entwickeln kann. Diese sekundären Mutationen treten im JAK/STAT-Zell-Signalweg auf und könnten durch Immunstress verursacht werden, eine Reaktion, die durch bestimmte Infektionen ausgelöst werden kann.
In dieser Studie wurde ein präventiver Ansatz verfolgt, um diese sekundären Mutationen gezielt zu verhindern, so dass selbst bei einer genetischen Veranlagung keine Leukämie entsteht. Wenn es also gelingt, diese sekundären Mutationen zu stoppen, könnte die Entwicklung von Leukämie verhindert werden, selbst wenn die Zellen die ursprüngliche Mutation des PAX5-Gens enthalten (die ursprünglichen Mutationen sind schwieriger zu "korrigieren", da sie in den Eizellen oder im Sperma der Eltern vorkommen).
"In dieser Studie haben wir Mäusen mit dem mutierten PAX5-Gen ein Medikament (Ruxolitinib) verabreicht, und zwar zu dem Zeitpunkt, zu dem sie der Infektion ausgesetzt sind, die Immunstress erzeugt, um die präleukämischen Zellen auszurotten", erklärt der Forscher Isidro Sánchez-García vom Krebsforschungszentrum (CISC-University of Salamanca), der an der Studie mitarbeitete. Das Medikament hemmt den JAK1/2-Signalweg, verhindert sekundäre Mutationen und eliminiert gezielt präleukämische B-Zellen (mit der PAX5-Genmutation), ohne normale B-Zellen zu beeinträchtigen.
"Die Voraussetzung für die Entwicklung der Krankheit ist, dass das PAX5-Gen mutiert ist, aber die Krankheit schreitet erst dann voran, wenn Immunstress das Auftreten von Mutationen im JAK/STAT-Signalweg begünstigt", sagt Sánchez-García. "Daher könnte Leukämie bei Kindern verhindert werden, indem das Auftreten dieser sekundären Mutationen vermieden wird", fügt er hinzu.
Diese Studie lieferte den ersten In-vivo-Beweis dafür, dass diese Strategie in der Lage ist, die Entwicklung einer akuten lymphoblastischen B-Zell-Leukämie zu verhindern. Von 29 Mäusen, die mit dem Medikament Ruxolitinib behandelt wurden, entwickelte nur eine die Krankheit. Von den 34 Mäusen, die der Infektion ausgesetzt waren, aber nicht mit Ruxolitinib behandelt wurden, entwickelten jedoch acht die Krankheit.
Dieser präventive Ansatz könnte auf andere Fälle genetischer Anfälligkeit für Leukämie im Kindesalter angewandt werden, bei denen sekundäre Mutationen, die in den leukämischen Stadien vorhanden sind, zur Identifizierung von Schwachstellen in der B-Zell-Population vor der Leukämie führen. Darüber hinaus unterstützt dieses Ergebnis die weitere Untersuchung spezifischer Ansätze, die darauf abzielen, präleukämische B-Zellen zu eliminieren, um den Ausbruch der akuten lymphoblastischen B-Zell-Leukämie zu verhindern.
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