Natürliches Molekül hemmt Replikation des Hepatitis-C-Virus
Forscherteam zeigt, dass das Nukleosid Guanosin die Maschinerie des Virus verändert und seine Vermehrung verhindert
Ein Team unter der Leitung von CSIC-Forschern hat ein natürliches Molekül in menschlichen Zellen identifiziert, das die Replikation des Hepatitis-C-Virus hemmt, das weltweit verbreitet ist und eine der Hauptursachen für Leberkrebs darstellt. Das Nukleosid Guanosin löst in den Zellen eine Kettenreaktion aus, die die Replikationsmaschinerie des Virus unterbricht und seine Ausbreitung verhindert. Die in der Fachzeitschrift Plos Pathogens veröffentlichten Ergebnisse werfen die Frage auf, ob auch andere, im menschlichen Stoffwechsel häufig vorkommende Verbindungen das Potenzial haben, den Verlauf von Virusinfektionen zu verändern.
Vermehrung des Hepatitis-C-Virus.
Bruce Blaus-Wikimedia
"Guanosin ist eine Substanz, die wir alle auf natürliche Weise produzieren und die an einer Vielzahl von lebenswichtigen Prozessen beteiligt ist", sagt der Forscher Esteban Domingo, Virologe am CSIC und Co-Leiter der Studie zusammen mit den Ärzten Antonio Mas und Celia Perales, die ein Team aus Forschergruppen der Universität von Castilla La Mancha, der Fundación Jiménez Díaz und des CSIC leiteten. "In dieser Studie haben wir gezeigt, dass Guanosin den Verlauf einer Hepatitis-C-Virusinfektion drastisch verändern kann", fügt Domingo hinzu, der zusammen mit Perales Mitglied des Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Hepáticas y Digestivas ist.
"Das Molekül Guanosin ist ein modifiziertes Produkt von Guanin, einer der vier Basen, die in Form von Derivaten, den so genannten Nukleotiden, die Glieder des genetischen Materials aller Lebewesen, einschließlich der Viren, bilden", erklärt Domingo. Guanin und seine Derivate sind in der Natur außerordentlich häufig anzutreffen und spielen manchmal eine ungeahnte Rolle. Ein Beispiel ist das Vorhandensein von Guanin in den Schuppen von Fischen, das dazu beiträgt, dass diese Wasserwirbeltiere Licht reflektieren können. "Guanosin und seine mit Phosphatmolekülen modifizierten Produkte (so genannte Nukleotide) üben zahlreiche Funktionen im Stoffwechsel aus, aber eine antivirale Aktivität war schwer zu vermuten", sagt Domingo.
Die drei Forschergruppen haben gezeigt, dass das Vorhandensein von Guanosin den Gehalt anderer Nukleotide in den Zellen verändert, so dass die Vermehrungsmaschinerie des Hepatitis-C-Virus ganz besondere Fehler macht, die zur Bildung fehlerhafter Viruskopien führen. "Die Maschinerie springt scheinbar wahllos umher und produziert genomische Produkte des Virus, denen Teile des genetischen Materials fehlen", so der Forscher.
Die Forscher, die an dieser Studie mitgearbeitet haben, waren es gewohnt, dass Viren Fehler machen (sogenannte Mutationen), aber was sie beim Hepatitis-C-Virus beobachteten, war überraschend. Sie entdeckten dies durch eine Kombination von Analysen von Viruspopulationen, die in Anwesenheit oder Abwesenheit von Guanosin wuchsen, und durch die Beobachtung des Verhaltens des Polymerase-Enzyms (das die Virusreplikation durchführt) im Reagenzglas.
Die Ergebnisse haben nicht nur bewiesen, dass ein natürlicher Metabolit helfen kann, ein Virus zu stoppen, sondern auch einen Mechanismus für die Produktion defekter Viren aufgedeckt. Diese Virusformen koexistieren mit ihren infektiösen Partnern, und obwohl ihre biologischen Wirkungen immer besser bekannt sind, weiß man nur wenig darüber, wie sie produziert werden. Die soeben veröffentlichte Arbeit bietet eine Interpretation ihres Ursprungs und eröffnet den Weg für weitere Forschungen.
Die Wirkung von Guanosin ist für das Hepatitis-C-Virus sehr deutlich, aber merkwürdigerweise hat es die Vermehrung anderer Viren, die von diesen Forschern getestet wurden, nicht verändert, was die Frage aufwirft, was es mit dem Hepatitis-C-Virus auf sich hat, das diesen ungewöhnlichen Einfluss hervorruft. Die Ergebnisse werfen die Frage auf, ob auch andere im menschlichen Stoffwechsel vorkommende Verbindungen den Verlauf von Virusinfektionen verändern könnten.
Mehrere nicht natürlich vorkommende Nukleotidderivate werden bereits als antivirale Mittel eingesetzt, unter anderem zur Behandlung von Covid-19. Es ist denkbar, dass ihre Aktivität durch die Verabreichung natürlicher Verbindungen aus dem menschlichen Stoffwechsel verstärkt werden könnte.
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Originalveröffentlichung
R. Sabariegos, A. M. Ortega-Prieto, L. Díaz-Martínez, A. Grande-Pérez, C. G. Crespo, I. Gallego, A. I de Ávila, L. Albentosa-González, M. E. Soria, P. Gastaminza, E. Domingo, C. Perales, A. Mas; "Guanosine inhibits hepatitis C virus replication and increases indel frequencies, associated with altered intracellular nucleotide pools."; Plos Pathogens
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