Fettsäure verbessert Krebsmedikament

Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum entdeckten, dass sich die Bioverfügbarkeit und das Wirkspektrum des Blutkrebs-Medikaments Azacytidin verbessert, wenn der Wirkstoff an eine Fettsäure gekoppelt wird

11.05.2010 - Deutschland

Chemische Veränderungen am Erbgut, so genannte epigenetische Modifikationen, regulieren die Aktivität vieler Gene. So werden durch Anheften von Methylgruppen an die DNA häufig wichtige Wachstumsbremsen der Zellen inaktiviert. Dieser als Methylierung bezeichnete Vorgang gilt daher als zentrale Ursache für die unkontrollierte Teilung von Krebszellen. Verantwortlich dafür sind bestimmte Enzyme, die DNA-Methyltransferasen.

Im Gegensatz zu Veränderungen am Bauplan des Erbguts können epigenetische Mutationen rückgängig gemacht und damit die Krebszelle wieder in den „Normalzustand“ zurückversetzt werden. Substanzen, die diese Rückprogrammierung bewirken, sind bereits als Krebsmedikamente im Einsatz, z.B. Azacytidin und Decitabin bei einer bestimmten Blutkrebsform, der akuten myeloischen Leukämie. Beide Substanzen werden von der Zelle ins Erbgut eingebaut und wirken dort wie eine Falle für die Methyltransferasen: Sie bilden feste chemische Bindungen mit dem Enzym und fangen dadurch die Methyltransferasen nach und nach ein, so dass keine Gene mehr stillgelegt werden.

Wissenschaftler aus der Gruppe von Professor Frank Lyko im Deutschen Krebsforschungszentrum suchten nach Azacytidin-Varianten mit verbesserter Wirksamkeit. Denn das Medikament bleibt bei vielen Krebserkrankungen wirkungslos, obwohl nachgewiesenermaßen Tumorbremsen durch Methylierung außer Kraft gesetzt sind. Die Forscher vermuten als Grund für diese Therapieresistenz, dass häufig nicht genügend Wirkstoff ins Zellinnere gelangt, da den Krebszellen bestimmte Transportermoleküle in der Zellmembran fehlen.

Das norwegische Unternehmen Clavis Pharma produzierte die Azacytidin-Varianten mit modifizierten chemischen Eigenschaften. Unter den untersuchten Substanzen erwies sich CP-4200, ein Kopplungsprodukt aus Azacytidin und einer Fettsäure (Elaidinsäure), als besonders erfolgreich. Werden Krebszellen in der Kulturschale mit CP-4200 behandelt, verringert sich die Menge an Methyltransferase-Molekülen im Zellinneren. Gleichzeitig verschwinden die Methylreste am Erbgut der Krebszellen und stillgelegte Tumorbremsen werden wieder reaktiviert. Die Fettsäure, so vermuten die Forscher, ermöglicht auch Zellen, die keine speziellen Transportproteine haben, CP-4200 aufzunehmen. Möglicherweise gelangt der Wirkstoff direkt durch die Membran ins Zellinnere.

Die Wirksamkeit von Azacytidin war bislang ausschließlich bei der akuten myeloischen Leukämie belegt. Um herauszufinden, ob CP-4200 ein verbessertes Wirkspektrum aufweist, verglichen die Forscher beide Wirkstoffe an Mäusen mit einer anderen Form von Blutkrebs, der akuten leukämischen Leukämie. In allen geprüften Behandlungsansätzen war die Wirkung von CP-4200 der von Azacytidin überlegen. „Die Kopplung an Elaidinsäure verbessert die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, ohne seine epigenetische Wirkung zu beeinträchtigen“, erklärt Projektleiter Frank Lyko. „Wir sehen daher Chancen, mit dem neuen Medikament in Zukunft bei weitaus mehr Krebserkrankungen die Methylierung rückgängig machen und damit das Tumorwachstum aufhalten zu können.“

Originalveröffentlichung: Bodo Brueckner, Maria Rius, Maria Rivera Markelova, Iduna Fichtner, Petter-Arnt Hals, Marit Liland Sandvold und Frank Lyko; "Delivery of azacytidine to human cancer cells by elaidic acid esterification increases therapeutic drug efficacy"; Molecular Cancer Therapeutics, 2010

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