Schalter für Wirksamkeit von Adenovirus-Impfstoffen gegen Covid-19 entdeckt
Vorzeitige DNA-Freisetzung löst Alarm aus
Adenoviren besitzen ein Protein, das ihr Erbmaterial schützt, bis es zum Zellkern der infizierten Zelle gelangt. Dort streift das Virus seine Hülle ab und das schützende Protein löst sich von der Virus-DNA. Erst dann wird diese in den Zellkern importiert – die Voraussetzung für die Bildung neuer Viren. Dieser von Forschenden der Universität Zürich entschlüsselte Prozess ist zentral für diverse Covid-19-Impfstoffe.
Von aussen in die Zelle eingetretene Adenoviren (AdV) docken an die Kernporenkomplexe des Zellkerns (NPC, gestrichelte Linie) an. Das zelluläre Enzym Mind bomb1 (Mib1, grau-weisse Strukturen) wird aktiviert und entfernt Protein V (GFP-V, grüne Punkte). Die enthüllte Virus-DNA wird dann in den Zellkern importiert. Der Pfeil deutet auf ein Viruspartikel hin, das Protein V und Mib1 enthält, gelbe Punkte sind Viruspartikel, die Protein V enthalten und rote Punkte solche ohne Protein V und Mib1.
Michael Bauer/Alfonso Gomez-Gonzalez, UZH
Adenoviren sind typische Erkältungsviren, die bei Menschen vor allem zu Erkrankungen der Atemwege führen. Seit vielen Jahren werden die Viren auch als sogenannte Vektor-Impfstoffe eingesetzt. So basieren mehrere Covid-19-Impfstoffe auf Adenoviren, die genetisch so verändert wurden, dass sie sich nicht mehr vermehren können: jener von AstraZeneca, Johnson & Johnson und der chinesischen CanSino Biologics sowie der russische Impfstoff Sputnik V.
Stützprotein stabilisiert Viruspartikel
Die Forschung macht sich dabei zentrale Eigenschaften der Adenoviren zunutze: Ihre Fähigkeit, menschliche Zellen zu infizieren und fremde DNA in den Zellkern zu schleusen. Eine neue Studie unter der Leitung von Urs Greber, Professor am Institut für Molekulare Biologie der Universität Zürich (UZH) zeigt nun, dass eine ausgeklügelte Maschinerie dazu erforderlich ist. «Eine Schlüsselfunktion hat das virale Protein V. Es verbindet die DNA mit der Eiweisshülle, die das Erbmaterial umgibt. Das Protein V erhöht so die Stabilität des Viruspartikels sowohl ausserhalb der Zelle wie auch innerhalb einer infizierten Zelle», so Greber.
Die Eiweisshülle verhindert auch, dass die Zelle die fremde, eingedrungene DNA erkennt und das zelluläre Alarmsystem aktiviert. Sobald das Viruspartikel zum Kernporenkomplex – der Eintrittspforte in den Zellkern – gelangt, wird die DNA in den Zellkern befördert. Dort wird die Erbinformation von der Zellmaschinerie abgelesen und die entsprechenden Proteine werden hergestellt. Bei den Covid-19-Impfstoffen bilden die Zellen das Spikeprotein, das sich auf der Oberfläche des Coronavirus befindet. Sobald die menschlichen Zellen das Virusprotein gegen aussen präsentieren, wird die Immunreaktion dagegen ausgelöst.
Vorzeitige DNA-Freisetzung löst Alarm aus
Die UZH-Forschenden zeigen nun, dass ein Adenovirus, dem das Protein V fehlt, nicht nur weniger stabil ist als normale Adenoviren, sondern auch seine DNA vorzeitig freisetzt, bevor es den Kernporenkomplex erreicht. «Das verringert die Infektion und löst den zellulären Alarm aus, indem die Zelle Signalstoffe aussendet, die das Immunsystem aktiviert», so Greber. Im Unterschied zu den Vektor-Impfstoffen ist bei den mRNA-Impfstoffen gegen das Coronavirus genau diese Zellaktivierung erforderlich, um eine starke Immunreaktion hervorzurufen.
Bei den Vektor-Impfstoffen hingegen gelangt das Viruspartikel dank der Schutzhülle bis zum Kernporenkomplex, wo die Virus-DNA freigesetzt wird. Diese «Enthüllung» ist für den Import des viralen Erbmaterials in den Zellkern unerlässlich, da das Virus-Partikel zu gross ist, um durch die Poren zu gelangen. «Wir konnten nachweisen, dass das Protein V ein zelluläres Enzym namens Mind bomb 1 aktiviert, das die Eigenschaften des Proteins V verändert. In der Folge wird die Eiweisshülle zerstört. Das Enzym leitet so den Import der Virus-DNA in den Zellkern ein», sagt Greber.
Virusinfektionen stoppen und Gentherapien verbessern
Um diese Schlüsselfunktion des Enzyms zu bestimmen, verwendeten die Forschenden normale Adenoviren, mit denen sie im Labor menschliche Zellen infizierten, denen Mind bomb 1 fehlt, sowie eine Virusmutante mit einem Protein V, das vom Enzym nicht verändert werden kann. In beiden Fällen funktioniert das Abstreifen der Virus-DNA-Hülle nicht und die Viruspartikel reichern sich am Kernporenkomplex an. Kurz: Die Virusinfektion wird gestoppt.
«Unsere Ergebnisse eröffnen nicht nur die Entwicklung neuer antiviraler Strategien, sondern auch die Verbesserung von Methoden, um Gene in kranke, genetisch defekte Zellen einzuführen», erklärt Urs Greber. Denn Adenoviren werden vielfältig eingesetzt: als Basis für Impfstoffe, als sogenannte «DNA-Taxis» für Gentherapien oder als Therapeutika in der Krebsmedizin.
Originalveröffentlichung
Weitere News aus dem Ressort Wissenschaft
Holen Sie sich die Life-Science-Branche in Ihren Posteingang
Ab sofort nichts mehr verpassen: Unser Newsletter für Biotechnologie, Pharma und Life Sciences bringt Sie jeden Dienstag und Donnerstag auf den neuesten Stand. Aktuelle Branchen-News, Produkt-Highlights und Innovationen - kompakt und verständlich in Ihrem Posteingang. Von uns recherchiert, damit Sie es nicht tun müssen.
