Neue prognostische Biomarker und krebsfördernde Gene in der dunklen Materie des Krebsgenoms gefunden

Katalog von 166 Biomarkern, die durch maschinelles Lernen aus langen nicht-kodierenden RNAs gewonnen wurden, erstellt

17.11.2021 - Kanada

Eine neue Reihe prognostischer Krebs-Biomarker wurde in einem Bereich entdeckt, in dem bisher nur wenige gesucht haben. Forscher haben einen Katalog von 166 prognostischen Biomarkern vorgestellt, die durch die Analyse langer nicht-kodierender RNAs (lncRNAs) - die in der Krebsforschung noch nicht ausreichend erforscht sind - erstellt wurden. Darüber hinaus erwies sich ein Biomarker innerhalb des Katalogs als äußerst wirksam bei der Einstufung von Gliomen (Hirntumoren) als risikoarm oder risikoreich. Die Ergebnisse zeigen das Potenzial von lncRNAs als klinische Biomarker und potenzielle therapeutische Zielstrukturen, eröffnen neue Wege in der Biomarker- und Krebsbiologie-Forschung und tragen zu den sich abzeichnenden wissenschaftlichen Erkenntnissen über die Rolle der Dysregulation nicht-kodierender RNAs bei Krebs bei.

Die Studie, die in Cell Reports veröffentlicht wurde und von Dr. Jüri Reimand, Principal Investigator am Ontario Institute for Cancer Research (OICR), und Dr. Daniel Schramek, Principal Investigator am Lunenfeld-Tannenbaum Research Institute (LTRI), geleitet wurde, verwendete maschinelles Lernen, um 5.600 potenzielle lncRNA-Biomarker anhand von fast 9.500 Krebsproben aus 30 Krebsarten zu bewerten. Dadurch wurde das Feld auf 166 lncRNAs eingegrenzt, die mit dem Überleben der Patienten korrelieren. In einem klinischen Umfeld könnten diese Biomarker dazu verwendet werden, den Vorhersagewert von klinischen Variablen, molekularen Merkmalen und Krebssubtypen zu erhöhen, um die Überlebenschancen der Patienten besser vorherzusagen.

Innerhalb ihres Katalogs konzentrierten sich die Forscher auf eine lncRNA namens HOXA10-AS, die sich nach ihrer ersten maschinellen Lernanalyse als starker Kandidat für einen prognostischen Biomarker zur Stratifizierung von Patienten mit niedrigem oder hohem Risiko für Hirntumoren erwies. Um die Ergebnisse ihrer maschinellen Lernanalyse zu bestätigen, testeten sie diese an einem neuen Hirntumor-Datensatz, der von Koautoren aus Shanghai, China, unter der Leitung des Huashan-Krankenhauses erstellt wurde.

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Ermutigt durch die Ergebnisse des maschinellen Lernens ging das Team zur funktionellen biologischen Validierung über, bei der von Patienten stammende Krebszellen, Xenotransplantate und Organoidmodelle verwendet wurden. Diese Schritte bestätigten nicht nur, dass HOXA10-AS als robuster Biomarker fungieren kann, sondern auch als potenzielles therapeutisches Ziel, da es eine Rolle in mehreren wichtigen biologischen Pfaden bei Hirntumoren spielt. So wurde beispielsweise eine Überexpression von HOXA10-AS mit einer verstärkten Zellinvasion in Verbindung gebracht, während reduzierte Werte die Zellproliferation hemmten - beides wichtige Kennzeichen von Hirnkrebs.

Diese biologischen Experimente lieferten auch weitere Beweise für das "schalterartige" Verhalten von HOXA10-AS und dessen Zusammenhang mit den Behandlungsergebnissen der Patienten. Eine fehlende Expression dieser lncRNA wurde mit Hirntumoren mit niedrigem Risiko und eine hohe Expression mit aggressiven Tumoren in Verbindung gebracht.

"Wir sind begeistert von den Ergebnissen dieser Studie, die nicht nur neue Biomarker und Einblicke in die Krebsbiologie liefert, sondern auch dazu motiviert, unsere Erforschung des Krebstranskriptoms fortzusetzen, um neue Entdeckungen zu machen, die den Patienten helfen können", sagt Reimand, dessen Team die maschinelle Lernanalyse leitete. "Wir haben erst begonnen, an der Oberfläche der Rolle von RNAs bei Krebs zu kratzen und sind bereit für weitere Entdeckungen, wenn die Ganztranskriptomsequenzierung in der Klinik alltäglicher wird und mehr Daten zur Verfügung stehen."

"Die funktionelle Annotation von Krebsgenomen und die Identifizierung neuer Biomarker für das Überleben von Patienten, aber auch von Genen, die die Aggressivität von Krebserkrankungen regulieren, ist von größter Bedeutung für unser Ziel der Präzisionsonkologie, d. h. für die Verbesserung der Krebstherapie auf der Grundlage der in einem Tumor gefundenen genetischen Veränderungen", so Schramek, dessen Team die funktionelle Analyse leitete. "Ein tiefes Verständnis der Faktoren, die die Krebsentstehung und -progression vorantreiben, wird die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele und Behandlungsstrategien erleichtern."

"Ich gratuliere dem OICR, dem LTRI und seinen Forschungspartnern zu dieser wichtigen neuen Entdeckung in der Krebsforschung", sagt Jill Dunlop, Ministerin für Hochschulen und Universitäten. "Die Einwohner Ontarios können stolz auf die führende Rolle sein, die das OICR bei dieser Initiative gespielt hat, die zu vielen weiteren Entdeckungen in der Krebsforschung führen könnte, die in Zukunft zu besseren Behandlungsergebnissen für Patienten führen. Das OICR kann eine beeindruckende Erfolgsbilanz vorweisen, wenn es darum geht, onkologische Entdeckungen und Innovationen in die Praxis umzusetzen, und dieser Erfolg spiegelt sich in einigen der bahnbrechenden Arbeiten wider, die an unseren Weltklasse-Universitäten und -Forschungsinstituten stattfinden."

"Die Ergebnisse von Dr. Reimand und seinen Mitarbeitern zeigen, dass die Untersuchung der nicht codierenden Bereiche des Krebsgenoms von großem Wert ist. Die Entdeckung robuster Biomarker und neuer therapeutischer Ziele ist entscheidend für die Entwicklung der nächsten Generation der Präzisionsmedizin", sagt Dr. Lincoln Stein, Leiter der Abteilung Adaptive Onkologie am OICR. "Ich gratuliere dem gesamten Team zu diesen wichtigen Erkenntnissen, die unser Verständnis der Krebsbiologie bereichert haben und neue Möglichkeiten zur Verbesserung der klinischen Behandlung von Krebs eröffnen."

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